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Desarrollo de Concerta OROS-MPH

Una formulación eficaz de estimulantes de una sola vez al día debe administrar la medicación según una pauta que produzca efectos clínicos óptimos que comiencen poco después de la administración y se mantengan durante la duración deseada. Para encontrar esta pauta, se realizó un «estudio de sorbos «1 entre 36 niños con TDAH que ya estaban siendo tratados eficazmente con regímenes de MPH de liberación inmediata. Estos niños asistieron a un laboratorio escolar (el aula analógica) durante varios sábados, donde se les administró medicación activa o placebo en varias pautas cada 30 minutos a lo largo del día. También fueron evaluados varias veces a lo largo del día utilizando la escala de calificación de Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn y Pelham (SKAMP)2 , que había sido desarrollada para medir no los síntomas del TDAH (inatención, sobreactividad, impulsividad, etc.), sino las manifestaciones conductuales clásicas del TDAH en el aula (p. ej., ponerse en marcha, mantenerse en la tarea, interactuar con los compañeros, trabajar ordenadamente, permanecer sentado o permanecer callado). La productividad académica se midió objetivamente mediante una prueba matemática escrita de 10 minutos que contenía problemas de dificultad apropiada para el niño; se realizó un seguimiento tanto del número de problemas intentados como del número de problemas trabajados correctamente.

Los perfiles farmacocinéticos conocidos revelaron que la administración dos veces al día de MPH de liberación inmediata (IR) produjo un patrón muy variable de concentración de MPH en plasma (Figura 1A: lado izquierdo, Ritalin bid), que se asoció con una variabilidad correspondiente en las puntuaciones de SKAMP (Figura 1B: lado derecho, Ritalin bid). La dosificación de IR-MPH como bolo inicial a las 7:30 de la mañana, seguido de una dosis pequeña pero constante cada 30 minutos desde las 8:30 de la mañana hasta las 3:00 de la tarde (con dosis que dependían de la dosis habitual de IR-MPH del niño) produjo un perfil plasmático plano (suministro de fármaco de orden cero; Figura 1A: lado izquierdo, Plano) y puntuaciones SKAMP que mostraron una eficacia total por la mañana en comparación con el régimen farmacológico estándar del niño. Sin embargo, sorprendentemente, cerca del 40% del efecto se perdió más tarde en el día (Figura 1B: lado derecho, Plano). Por último, una condición experimental definida por la dosificación de IR-MPH sin un gran bolo inicial pero con dosis ascendentes a lo largo del día (seleccionada para producir niveles plasmáticos altos por la tarde que coincidieran con el pico vespertino del régimen tid) mostró una eficacia nula o baja durante la mañana, pero una eficacia total por la tarde (Figuras 1A yB:B: Ascendente).

Este estudio de escuela de laboratorio tuvo dos resultados importantes. En primer lugar, la disminución de la eficacia con el perfil plasmático plano sugería que se estaba desarrollando una tolerancia aguda al fármaco (taquifilaxia) en respuesta a la exposición a niveles de fármaco relativamente altos durante 3 o 4 horas. La hipótesis de la tolerancia aguda explicaría por qué formulaciones como Ritalin SR, que utilizaban un suministro de fármaco de orden cero como objetivo, no tenían la eficacia de acción prolongada prevista. Ante esta tolerancia aguda, el protocolo de dosificación tradicional (como el procedimiento «esculpido» utilizado en el estudio MTA) debería invertirse: una vez que el bolo de la mañana logra su rápido efecto inicial, las dosis de la tarde no deberían ser más pequeñas que la dosis de la mañana (basándose en la hipótesis de que se produciría cierto arrastre, y una dosis más pequeña mantendría así la concentración plasmática inicialmente efectiva a un nivel constante a lo largo del día), sino que deberían ser iguales o mayores que el bolo inicial para producir concentraciones más altas por la tarde que por la mañana para mantener una eficacia completa. En segundo lugar, la condición experimental ascendente demostró que no era necesaria una dosis en bolo para lograr una eficacia completa, y que una administración continua de MPH adecuadamente diseñada podía alcanzar el mismo nivel de eficacia que la de la tarde tras múltiples dosis en bolo de igual tamaño (que junto con el arrastre produce una serie ascendente de picos a lo largo del día). Por supuesto, para lograr un inicio rápido se necesitaría un bolo inicial, pero si se pudiera evitar el descenso desde el pico del bolo inicial, entonces tal vez podría ser ligeramente más pequeño que el bolo inicial típico de un régimen clínico basado en el razonamiento de que el primer bolo debe ser suficiente para mantener una eficacia adecuada del fármaco a pesar de su corta vida media de 2 horas (para el que las concentraciones plasmáticas caen un 50% en 2 horas).

Estos resultados se confirmaron en un segundo estudio de prueba de concepto3 con un diseño cruzado aleatorio y doble ciego. En este ensayo, 32 respondedores confirmados a MPH recibieron o bien placebo o IR-MPH tres veces al día, o bien una administración ascendente de pequeñas dosis diseñadas para mantener la eficacia completa después de un gran bolo inicial seleccionado para lograr un rápido inicio del efecto; ambos tratamientos activos produjeron reducciones significativas similares en las puntuaciones de SKAMP en comparación con el placebo (Figura 2).

La siguiente fase de desarrollo consistió en diseñar una forma de administrar MPH en el patrón ascendente. El plan inicial había sido utilizar el sistema OROS original, una píldora redonda diseñada para la administración de fármacos de orden cero; en cambio, debido a los resultados descritos anteriormente, se diseñó una píldora oblonga que lograba la administración de fármacos de primer orden deseada. Esta píldora está recubierta de IR-MPH para producir un bolo con un rápido inicio de efecto. El resto de la dosis diaria total está contenida en un depósito, junto con un polímero que se expande cuando absorbe el agua que se difunde en el compartimento. Este polímero expansivo empuja el fármaco fuera de un orificio perforado con láser hacia el tracto gastrointestinal, desde donde se absorbe. Los prototipos con un depósito OROS de un solo compartimento no consiguieron el perfil ascendente deseado, por lo que se desarrolló un depósito con dos compartimentos de fármaco, el segundo de los cuales contenía una mayor concentración de MPH que el primero. Se demostró que esta formulación produce el rápido aumento inicial deseado del nivel plasmático de MPH y un perfil farmacocinético ascendente suave producido por un gradiente de concentraciones de MPH que salen del orificio perforado con láser a medida que el contenido de los dos compartimentos del depósito se mezcla en el agua que atraviesa la membrana3 (Figura 3).

Un estudio adicional de prueba de producto utilizando esta nueva formulación3 mostró que las puntuaciones de SKAMP tanto para la atención como para la conducta disminuyeron drásticamente por la mañana después del bolo inicial, y estas disminuciones se mantuvieron durante 12 horas después de la dosificación (Figura 4). Este ensayo3 de OROS-MPH comparado con placebo e IR-MPH tres veces al día (así como un estudio paralelo realizado por otro equipo de investigadores4) se llevó a cabo tanto en la escuela de laboratorio como en entornos naturales; en este estudio, las puntuaciones en la subescala de inatención/sobreactividad de la escala de valoración de Inattention/Overactivity with Aggression Conners (IOWA-C) estaban bien correlacionadas entre sí y eran consistentes con los resultados del estudio anterior (Figura 5).

En un gran estudio abierto a largo plazo5 participaron 407 niños de 6 a 13 años con respuesta documentada a MPH que habían participado en estudios previos de eficacia o farmacocinéticos de OROS-MPH. Se demostró que la eficacia (medida por la escala de calificación IOWA-C, la escala de evaluación global y las calificaciones de los profesores sobre las interacciones con los compañeros) y la tolerabilidad de OROS-MPH se mantuvieron a lo largo de los 12 meses del análisis. Es importante señalar que al principio del estudio, los niños fueron asignados a una de las tres dosis de OROS-MPH para que coincidieran con las dosis clínicamente eficaces establecidas en los ensayos clínicos iniciales (28,5% con 18 mg diarios, 47,4% con 36 mg diarios y 24,1% con 54 mg diarios). Las dosis podían ajustarse al alza o a la baja (o interrumpirse durante los fines de semana o los días no lectivos) a discreción del médico que revisaba al niño en las visitas clínicas mensuales. Tras 12 meses de tratamiento, sólo el 15,0% seguía tomando 18 mg diarios, mientras que el 40,0% tomaba 36 mg diarios y el 45,0% 54 mg diarios. La dosis media aumentó de 35 mg a 41 mg diarios, y la dosis total media por kg de peso corporal aumentó de 1,09 mg/kg al inicio a 1,26 mg/kg en el mes 12. Así, en un estudio en el que las dosis se controlaron cuidadosamente, casi la mitad de los participantes necesitaron dosis de OROS-MPH de al menos 54 mg diarios para lograr efectos óptimos. Los autores señalaron que el aumento de la dosis a lo largo del tiempo era coherente con otros estudios, como el ensayo MTA,6,7 y podría reflejar un ajuste de la dosis después de que se manifieste la respuesta inicial, un aumento de la dosis a medida que el niño madura y aumenta su tamaño corporal, o diferencias en la evaluación por parte de los padres y profesores de la respuesta óptima o máxima.