Eficacia del ácido zoledrónico en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica
Hasta ahora, numerosos estudios clínicos han demostrado la eficacia de la infusión intravenosa anual de ácido zoledrónico con respecto al tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.
La indicación para la osteoporosis posmenopáusica se basó en el ensayo pivotal de fracturas HORIZON (Black et al 2007). Este ensayo incluyó a 7765 pacientes (edad media, 73 años) que fueron asignados aleatoriamente a recibir una infusión única de 15 minutos de ácido zoledrónico (5 mg) o placebo al inicio, a los 12 meses y a los 24 meses. Los pacientes fueron seguidos hasta los 36 meses. Los criterios de inclusión fueron una puntuación T de la DMO de la columna lumbar inferior o igual a -1,5 y al menos dos fracturas vertebrales leves o moderadas o una puntuación T de la DMO del cuello del fémur inferior o igual a -2,5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral(es). El tratamiento con ácido zoledrónico redujo el riesgo de fractura vertebral morfométrica en un 70% durante un período de 3 años, en comparación con el placebo (3,3% de incidencia de fractura vertebral morfométrica en el grupo de ácido zoledrónico en comparación con el 10,9% en el grupo de placebo, riesgo relativo = 0,30, intervalo de confianza del 95% = 0,24-0,38). Además, hubo una reducción del riesgo de fractura de cadera en un 41% (1,4% de incidencia de fractura de cadera en el grupo de ácido zoledrónico y 2,5% en el grupo de placebo, cociente de riesgos = 0,59, IC del 95% = 0,42-0,83). Las fracturas no vertebrales, las fracturas clínicas y las fracturas vertebrales clínicas se redujeron en un 25%, 33% y 77%, respectivamente (p < 0,001 para todas las comparaciones). Los pacientes que recibieron ácido zoledrónico presentaron también una mejora significativa de la DMO y de los marcadores del metabolismo óseo. Los resultados de este ensayo indican que una infusión de ácido zoledrónico una vez al año durante un período de 3 años reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otro tipo en pacientes con osteoporosis posmenopáusica. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el ensayo HORIZON reclutó a pacientes que ya habían sufrido una fractura vertebral y eran, por tanto, una población seleccionada de alto riesgo, que podría haber mostrado mayores tasas de reducción de fracturas en comparación con los pacientes sin fracturas prevalentes.
Se llevó a cabo un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con el fin de evaluar la seguridad y la eficacia de una dosis única de ácido zoledrónico intravenoso de 5 mg en comparación con alendronato oral de 70 mg semanales en mujeres posmenopáusicas con baja DMO que habían sido tratadas previamente con alendronato (McClung et al 2007). En este ensayo, una única infusión de ácido zoledrónico 5 mg mantuvo la DMO 12 meses después del cambio de alendronato oral en mujeres con osteoporosis. En el grupo de ácido zoledrónico, los niveles medios de biomarcadores se redujeron con respecto a los valores iniciales después de 3 meses, volvieron a los valores iniciales después de 6 meses y aumentaron a partir de entonces, pero se mantuvieron dentro del rango premenopáusico. Por el contrario, los niveles medios de biomarcadores en el grupo de alendronato se mantuvieron en los niveles basales o cerca de ellos durante todo el estudio. Las tasas globales de acontecimientos adversos fueron comparables en ambos grupos. Además, las biopsias óseas indicaron que ambos tratamientos disminuyen el remodelado excesivo observado en la osteoporosis. Más concretamente, 23 muestras con características iniciales comparables tenían tejido adecuado para su examen. Todas las muestras tenían un aspecto normal y contenían una etiqueta doble de tetraciclina adecuada, lo que indica que la remodelación continuó con ambas opciones de tratamiento. No había indicios de fibrosis de la médula y el tejido óseo parecía normal, sin acumulación excesiva de osteoide no mineralizado. Los dos tratamientos produjeron efectos casi idénticos en las medidas histomorfométricas estáticas y dinámicas. La mediana de las estimaciones puntuales de la frecuencia de activación para los grupos tratados con ácido zoledrónico y alendronato fue de 0,08 y 0,09, respectivamente. Esto confirma el hecho de que el recambio óseo no se reduce excesivamente con el tratamiento con ácido zoledrónico. En cuanto a la preferencia expresada por los participantes, el 78,7% de los pacientes prefirió la infusión una vez al año a la terapia oral semanal. De acuerdo con lo anterior, los pacientes pueden cambiar de forma segura de alendronato oral a ácido zoledrónico 5 mg en infusión con mantenimiento del efecto terapéutico durante al menos 12 meses.
En un subestudio del ensayo pivotal de fracturas HORIZON (Recker et al 2008) 152 pacientes que recibían ácido zoledrónico intravenoso 5 mg una vez al año se sometieron a una biopsia ósea para determinar los efectos sobre el remodelado óseo y la arquitectura ósea. Según este estudio, el grupo de ácido zoledrónico mostró un mayor volumen óseo trabecular (p = 0,020), un mayor número de trabéculas (p = 0,008), una menor separación trabecular (p = 0,011) y una tendencia a la mejora de la densidad de conectividad (p = 0,062) en comparación con el grupo de placebo, todo lo cual indica una mejor conservación de la estructura trabecular tras el tratamiento con ácido zoledrónico. Las biopsias óseas también indican que el ácido zoledrónico se asocia a una reducción del recambio óseo debido a que provoca una reducción de la frecuencia de activación y también de la superficie mineralizante y de la tasa de formación de hueso referente al volumen frente al placebo. Además, la tasa de aposición mineral mejoró en el grupo de ácido zoledrónico (p = 0,0002), lo que sugiere una mejor función de los osteoblastos. Por último, el ácido zoledrónico se asocia a la formación normal de osteoides y a la mineralización del hueso recién formado, como indican el tiempo de retraso de la mineralización similar en ambos grupos y el menor volumen de osteoides (p < 0,0001) y grosor de osteoides (p = 0,0094) en los pacientes tratados con ácido zoledrónico. De acuerdo con lo anterior, el ácido zoledrónico favorece la reducción del recambio óseo y la preservación de la estructura y la masa óseas sin que haya signos de adinamia.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, doblemente simulado, multicéntrico, de 24 semanas (Saag et al 2007) evaluó el inicio de acción tanto del ácido zoledrónico como del alendronato comparando una infusión única de ácido zoledrónico de 5 mg (n = 69) con alendronato oral semanal de 70 mg (n = 59) en mujeres posmenopáusicas con una DMO baja (puntuación T ≤-2 por DXA) evaluada por las reducciones del N-telopéptido del colágeno tipo I (NTX) en orina en la semana 1. El ácido zoledrónico produjo una reducción significativamente mayor de los niveles de NTX en orina en la semana 1 en comparación con el alendronato, lo que sugiere un inicio de acción más rápido (p < 0,0001).
En la semana 1, 6 pacientes que recibieron ácido zoledrónico y 0 pacientes que recibieron alendronato tenían niveles de NTX por debajo del límite de detección. El grupo de ácido zoledrónico tuvo valores medios de NTX en orina significativamente más bajos a lo largo de las 24 semanas del estudio, en comparación con el grupo de alendronato. Los niveles más bajos de NTX media en orina se dieron a la semana en el grupo de zoledrónico. Los niveles aumentaron gradualmente a partir de entonces, y se mantuvieron estables dentro del rango de referencia del estudio para mujeres premenopáusicas desde la semana 12 hasta el final del estudio. En el grupo de alendronato, los niveles medios de NTX en orina mostraron una reducción más gradual, alcanzando los niveles más bajos en la semana 12. En la semana 24, 1 paciente del grupo de ácido zoledrónico y 0 pacientes del grupo de alendronato tenían NTX por debajo del límite de detección. Las reducciones de los niveles de telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (β-CTX) en suero a lo largo del tiempo fueron similares a las observadas para la NTX en orina. El ácido zoledrónico dio lugar a reducciones significativamente mayores de los niveles séricos de β-CTX en todos los puntos temporales posteriores al inicio del tratamiento en comparación con el aledronato. En la semana 24, la media de β-CTX estaba dentro del rango de referencia premenopáusico en el grupo de alendronato y ligeramente por debajo del rango de referencia en el grupo de ácido zoledrónico. Además, el descenso de los niveles séricos de beta-C-telopéptido del colágeno de tipo I (β-CTX) fue mayor para el ácido zoledrónico en comparación con el aledronato a lo largo del estudio de 24 semanas, permaneciendo los niveles en el rango premenopáusico desde la semana 12 hasta el final del estudio. Además, los niveles de fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP) mostraron una reducción más gradual en ambos grupos, alcanzando el rango premenopáusico en la semana 12. Según este ensayo, una única infusión de ácido zoledrónico 5 mg conduce a una mayor y más rápida reducción de los marcadores de resorción ósea en comparación con el alendronato oral 70 mg, aunque ambos tienen efectos similares sobre la formación ósea.
Un ensayo de 1 año de duración, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado por Reid et al, incluyó a 351 mujeres posmenopáusicas con DMO baja que recibieron placebo o 5 regímenes de ácido zoledrónico intravenoso (0,25 mg, 0,5 mg o 1 mg a intervalos de 3 meses o una dosis total anual de 4 mg o 2 dosis de 2 mg cada una, con 6 meses de diferencia) (Reid et al 2002). El objetivo era evaluar el efecto del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo y la DMO. El aumento de la DMO fue similar en todos los grupos de ácido zoledrónico y osciló entre el 4,3% y el 5,1% y entre el 3,1% y el 3,5% para el cuello femoral en comparación con el placebo. Los marcadores bioquímicos de resorción ósea se suprimieron significativamente a lo largo del estudio en todos los grupos de ácido zoledrónico. Según este ensayo, las infusiones anuales de ácido zoledrónico podrían ser un tratamiento eficaz para la osteoporosis posmenopáusica, ya que producen efectos sobre el recambio óseo y la densidad ósea tan grandes como los que se consiguen con los bifosfonatos orales diarios con eficacia demostrada contra las fracturas.
Un estudio de 5 años de duración realizado por Devogelaer y cols. evaluó la eficacia y seguridad a largo plazo del uso prolongado de ácido zoledrónico 4 mg durante más de 5 años (Devogelaer y cols. 2007). Una infusión única de ácido zoledrónico 4 mg administrada una vez al año durante 2, 3 ó 5 años fue bien tolerada, sin evidencia de una reducción excesiva del recambio óseo ni señales de seguridad. Además, la DMO aumentó significativamente, mientras que los marcadores de recambio óseo disminuyeron desde el inicio y se mantuvieron dentro de los rangos de referencia premenopáusicos.
El ensayo HORIZON de fracturas recurrentes evaluó la recurrencia de fracturas y la mortalidad en pacientes que recibieron ácido zoledrónico (Lyles et al 2007). En este ensayo se asignaron 1065 pacientes a recibir anualmente 5 mg de ácido zoledrónico intravenoso, y 1062 pacientes a recibir placebo. Las infusiones se administraron por primera vez en los 90 días siguientes a la reparación quirúrgica de una fractura de cadera. El objetivo era evaluar el impacto del ácido zoledrónico en las nuevas fracturas clínicas y la mortalidad tras la fractura de cadera. Las tasas de cualquier nueva fractura clínica fueron del 8,6% en el grupo de ácido zoledrónico y del 13,9% en el grupo de placebo, lo que indica una reducción del riesgo del 35% con el ácido zoledrónico. Las tasas respectivas de una nueva fractura vertebral clínica fueron del 1,7% y el 3,8%, y las tasas respectivas de nuevas fracturas no vertebrales fueron del 7,6% y el 10,7%. En cuanto a la mortalidad, hubo una reducción del 28% de las muertes por cualquier causa en el grupo del ácido zoledrónico (p = 0,01). Según este estudio, una infusión anual de ácido zoledrónico en los 90 días siguientes a la reparación de una fractura de cadera de bajo traumatismo se asoció a una reducción de la tasa de nuevas fracturas clínicas y a una mayor supervivencia.