Discusión
En nuestra cohorte retrospectiva en un centro de atención terciaria, el panel paraneoplásico Mayo se solicitó con frecuencia, con una media de 1,68 paneles por día. Los neurólogos desempeñan un papel importante en el uso de esta prueba; participaron en el 86% de los paneles, incluidos todos los que tuvieron un resultado positivo verdadero. Las consecuencias no deseadas de las pruebas de panel incluyeron una alta proporción de falsos positivos en comparación con los verdaderos positivos (≈2,5 a 1) y el uso en tipos de presentación clínica que probablemente no se asocien con trastornos paraneoplásicos (fluencia de indicaciones). Además, 5 de los 6 anticuerpos que son positivos con mayor frecuencia están indicados principalmente para trastornos específicos del sistema nervioso periférico (anticuerpos de los canales de calcio de tipo N y P/Q, anticuerpos de los receptores de acetilcolina de las neuronas ganglionares, anticuerpos de los músculos estriados y anticuerpos de los receptores de acetilcolina), pero debido a que el panel se envía con mayor frecuencia para trastornos del SNC, estos anticuerpos periféricos se envían a menudo para una indicación inapropiada.11 Por lo tanto, estos anticuerpos probablemente representan una oportunidad para mejorar las características de las pruebas del panel paraneoplásico. Las intervenciones para mejorar la solicitud de pruebas paraneoplásicas incluyen la construcción de paneles que sean específicos para las presentaciones clínicas y la provisión de apoyo a la decisión clínica para facilitar la realización de pruebas en las poblaciones apropiadas.
Un estudio anterior que investigaba las características de las pruebas del panel paraneoplásico de Mayo reveló resultados similares.11 Utilizando una definición comparable de enfermedad paraneoplásica, esos investigadores encontraron que el 15,9% de los paneles revelaron un resultado positivo y que el 78,4% de los resultados positivos representaban falsos positivos. En nuestra población, el 17,4% de los paneles revelaron un resultado positivo y el 71,3% de los resultados positivos representaron falsos positivos. Otros investigadores también han encontrado una alta tasa de resultados positivos (12% y 14%).12,13 Dados los resultados similares en las dos poblaciones, la evidencia es creciente para sugerir que se necesitan mejoras en nuestro enfoque actual de las pruebas paraneoplásicas.
En contraste con los trabajos anteriores, nuestro estudio es más grande, probó formalmente las medidas de acuerdo para las decisiones de juicio importantes, y estratificó los resultados por tipo de presentación clínica. Encontramos que todas las pruebas verdaderas-positivas, excepto 2, se encontraron en aquellos con tipos de presentación que son bien conocidos por estar asociados con enfermedades paraneoplásicas. Limitar las pruebas a estas poblaciones de pacientes reduciría el número de pruebas en un 74% sin sacrificar significativamente la sensibilidad. Las pruebas en ciertas presentaciones clínicas como la mielopatía, el dolor generalizado o la migraña, y la dismotilidad gastrointestinal dieron lugar a frecuentes falsos positivos. La fluencia de las indicaciones puede ser el resultado de múltiples factores, incluyendo los paneles que están dirigidos a una amplia gama de condiciones paraneoplásicas en lugar de presentaciones clínicas específicas y la investigación que sugiere asociaciones de anticuerpos con casi todas las condiciones neurológicas. Estudios anteriores en los que se utilizaron los resultados del Laboratorio Médico Mayo han demostrado que se puede observar una amplia gama de presentaciones clínicas en aquellas personas con autoanticuerpos positivos.14,-16 Sin embargo, estas investigaciones no informan de una definición estándar de oro para las enfermedades paraneoplásicas; por lo tanto, las características de la prueba para los diferentes tipos de presentación clínica no están claras. Además, las altas tasas de positivos en pacientes de control y neurológicamente asintomáticos con cáncer sugieren el potencial de altas tasas de falsos positivos como las demostradas en este estudio. El desarrollo de paneles paraneoplásicos dirigidos a tipos de presentaciones clínicas específicas es una estrategia viable para mitigar estas limitaciones. Ya existen paneles para la miastenia gravis y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, pero los paneles para la encefalitis, la neuropatía autonómica subaguda, la neuronopatía sensorial y el síndrome de la persona rígida son ejemplos de paneles que se necesitan para reemplazar los actuales paneles globales. Aunque el Laboratorio Médico Mayo ofrece paneles para la encefalopatía, la epilepsia, la demencia, la dismotilidad gastrointestinal y la disautonomía, la principal diferencia entre los paneles es qué anticuerpos se evalúan directamente y cuáles son sólo pruebas reflejas. Los nuevos paneles diseñados para escenarios clínicos específicos pueden reducir el riesgo de resultados falsos positivos.
A diferencia de los estudios anteriores, también evaluamos los predictores clínicos de resultados verdaderos positivos y las asociaciones de falsos positivos en las pruebas posteriores. Encontramos que sólo 2 predictores se asociaron significativamente con resultados positivos verdaderos. Un tipo de presentación probable tenía una OR cercana a 60, mientras que una presentación ambulatoria tenía una OR de ≈2. Por lo tanto, el enfoque de los clínicos debe ser ordenar estas pruebas en las presentaciones clínicas apropiadas en lugar de otros factores a nivel del paciente. Encontramos que los resultados verdaderos positivos se asocian con muchas pruebas diagnósticas y tratamientos posteriores en comparación con los falsos positivos. Del mismo modo, los falsos positivos se asocian a muchas pruebas diagnósticas y tratamientos posteriores en comparación con los verdaderos negativos, aunque la diferencia sólo es significativa en el caso de los TAC de tórax. Estos resultados sugieren que los médicos pueden distinguir hasta cierto punto los resultados verdaderos positivos de los falsos positivos, pero que los falsos positivos probablemente conducen a algunas cascadas diagnósticas posteriores. Estas cascadas pueden conducir a más pruebas y tratamientos innecesarios.17,18 Se necesitan futuros estudios más amplios para determinar si el aumento de las pruebas y los tratamientos conducen a daños posteriores.
Los 6 autoanticuerpos que son positivos con mayor frecuencia tienen todos razones potenciales para no ser incluidos en un gran panel para la enfermedad paraneoplásica. Los anticuerpos musculares estriados son los resultados falsos positivos más frecuentes en nuestra población. Además, no está claro qué presentaciones neurológicas se asocian con este anticuerpo, aparte de la miastenia gravis, para la que otros anticuerpos tienen características de prueba mucho mejores. Mientras que los anticuerpos musculares estriados positivos son más útiles para indicar la posibilidad de un timoma en aquellos con miastenia gravis,15 los pacientes con esta condición ya son examinados rutinariamente para este cáncer.19,20 Por lo tanto, un enfoque simple para limitar los falsos positivos puede ser eliminar este anticuerpo completamente de los paneles paraneoplásicos. Los anticuerpos de los canales de calcio de tipo P/Q y N también son falsos positivos frecuentes. Aunque se sabe que estos anticuerpos están asociados al síndrome miasténico de Lambert-Eaton, las asociaciones con otras presentaciones neurológicas son mucho menos claras. Las tasas de positivos que son comparables en poblaciones con síntomas neurológicos, controles sanos y pacientes neurológicamente asintomáticos con cáncer plantean dudas sobre su utilidad.16 Los autores incluso sugieren precaución a la hora de interpretar los resultados de títulos bajos y medios a pesar de que sólo el 3% de los resultados positivos que presentan son de títulos altos. Asimismo, los anticuerpos del receptor de acetilcolina ganglionar son frecuentemente falsos positivos y tienen tasas positivas comparables en poblaciones con síntomas neurológicos, controles sanos y pacientes neurológicamente asintomáticos con cáncer.14 La especificidad de la presentación neurológica (neuropatía autonómica subaguda) también disminuye en gran medida a medida que el título disminuye. Además, los anticuerpos contra los canales de potasio de voltaje sin anticuerpos contra LGI1 y CAPR2 no se asocian con enfermedades autoinmunes.21 La sustitución de las pruebas de anticuerpos contra los canales de potasio de voltaje por pruebas de anticuerpos contra LGI1 y CAPR2 probablemente reduciría la tasa de positivos a la mitad. Por último, los anticuerpos del receptor de acetilcolina del músculo son falsos positivos frecuentes y se ha demostrado que sólo están asociados a la miastenia gravis.22,23 Las pruebas con este anticuerpo deberían limitarse a aquellos con presentaciones similares a la miastenia gravis y deberían incluir pruebas de reflejo a los anticuerpos MUSK si son negativas. No está claro si las pruebas del panel paraneoplásico para pacientes con presentaciones de miastenia gravis se producen en otras localizaciones, pero la atención óptima sería centrarse en las pruebas de anticuerpos del receptor de acetilcolina muscular y MUSK en estos pacientes. Dada la evidencia actual, el panel paraneoplásico de Mayo podría mejorarse en gran medida eliminando los anticuerpos con las 6 tasas positivas más altas y limitando las pruebas de estos anticuerpos a presentaciones clínicas específicas como el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, la neuropatía autonómica subaguda y la miastenia gravis. Las pruebas de anticuerpos musculares estriados no tienen un papel claro en la actualidad, y las pruebas de anticuerpos de potasio por voltaje deberían sustituirse por anticuerpos más específicos.
Las limitaciones incluyen el diseño retrospectivo de la cohorte, que requiere la abstracción de las historias clínicas y los juicios en cuanto a los tipos de presentación clínica y las categorías de resultados de las pruebas. Se mitigaron estos problemas potenciales al requerir que dos médicos realizaran estas evaluaciones con un alto grado de acuerdo y resolviendo las diferencias a través del consenso. Los investigadores no estaban cegados a los resultados de los anticuerpos cuando determinaban las categorías de los resultados de las pruebas porque un síndrome que se sabía que estaba asociado con el anticuerpo era un criterio para los verdaderos positivos. La eliminación de este criterio sólo habría aumentado la proporción de falsos positivos. El pequeño tamaño del presente estudio limita nuestra capacidad para determinar los predictores clínicos de los verdaderos positivos y las asociaciones de los falsos positivos en las pruebas posteriores. Sin embargo, a pesar de esta limitación, encontramos asociaciones significativas. Del mismo modo, el pequeño tamaño de la muestra limita las conclusiones definitivas sobre las características de las pruebas diagnósticas del panel paraneoplásico de Mayo, en particular para los anticuerpos individuales. La generalización de estos resultados a otros ámbitos de la práctica no está clara y requiere más estudios. La falta de una definición consensuada de la enfermedad paraneoplásica es un problema potencial; sin embargo, otros investigadores han utilizado una definición similar y han encontrado resultados comparables. Asimismo, no existe consenso sobre qué presentaciones clínicas se asocian a las enfermedades paraneoplásicas. A pesar de este hecho, sólo encontramos 2 verdaderos positivos entre los pacientes que categorizamos como de posible u otro tipo de presentación. La corta duración del seguimiento de este estudio, una media de 1,3 años, puede haber llevado a una subestimación de la detección del cáncer, que puede ocurrir varios años después. Nuestra definición de verdaderos positivos fue diseñada para errar en la categorización de los resultados positivos de las pruebas como verdaderos positivos en contraposición a los falsos positivos para proporcionar la evaluación más generosa de las características de diagnóstico del panel paraneoplásico de Mayo. A pesar de nuestra definición, la proporción de falsos positivos fue alta. Del mismo modo, los falsos negativos pueden incluir a aquellos con un trastorno autoinmune desconocido, aunque la proporción en esta categoría fue baja. Las características diagnósticas de los autoanticuerpos individuales varían mucho. Por ejemplo, todos los resultados positivos de los anticuerpos ANNA-1 y GAD65 fueron verdaderos positivos, aunque el número fue pequeño. Tampoco pudimos determinar las características diagnósticas de los anticuerpos detectados mediante ensayos celulares porque ninguno de estos anticuerpos fue positivo en nuestra muestra. Nuestros resultados se refieren a la evaluación de autoanticuerpos paraneoplásicos en suero de Mayo. Otros laboratorios con pruebas paraneoplásicas probablemente tienen diferentes características de prueba basadas en los anticuerpos incluidos en sus paneles. Además, el panel paraneoplásico de Mayo incluye sólo un subconjunto de todos los anticuerpos paraneoplásicos, cada uno con su propia característica de prueba diagnóstica.
El panel paraneoplásico de Mayo se solicitó con frecuencia, sobre todo con la participación de neurólogos, y tuvo una alta tasa de positivos. De los casos positivos, la mayoría eran falsos positivos. Las pruebas de panel que consisten en un gran número de autoanticuerpos diseñados para muchas presentaciones clínicas diferentes han llevado a consecuencias no deseadas, incluyendo una alta proporción de falsos positivos, la fluidez de las indicaciones, y la prueba de anticuerpos que no están asociados con la presentación clínica específica de cada paciente. Se necesitan intervenciones para mejorar los paneles actuales y ayudar a los médicos a solicitarlos en el contexto clínico adecuado.