Repleción de hierro
Se ha demostrado que la repleción de hierro disminuye la morbilidad en las personas con hemorragia uterina abundante, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad renal crónica, anemia inducida por el cáncer y la quimioterapia, insuficiencia cardíaca, telangiectasia hemorrágica hereditaria, cirugía bariátrica, los periodos pre, peri y postoperatorio y en pacientes críticos. Por lo tanto, es razonable inferir que, en ausencia de daños, se observaría un beneficio similar para las grávidas con deficiencia de hierro, lo que lleva a la conclusión creíble de que, dada la ausencia de datos de resultados prospectivos de calidad, deberíamos errar en la repleción hasta que se disponga de dichos datos. Esta conclusión se ve respaldada por un estudio de 2.400 mujeres chinas de zonas urbanas en el que se informó de que hasta el 45% de los lactantes presentaban una deficiencia de hierro a pesar de la administración de suplementos por vía oral. Las necesidades de hierro aumentan drásticamente durante el embarazo para adaptarse al aumento del volumen de glóbulos rojos, el crecimiento del feto y la placenta, además de cualquier pérdida de sangre prevista o imprevista durante el parto. Esto es especialmente importante si es necesario realizar una cesárea. Los datos publicados indican que las necesidades diarias de hierro aumentan de 0,8, 4-5 a 6 mg/día en el primer, segundo y tercer trimestre, respectivamente (Fig. 1). Se estima que las necesidades de hierro en el embarazo pueden superar los 1.000 mg, con 500 mg necesarios para la expansión de los glóbulos rojos, 300-350 mg para el feto en desarrollo y la placenta, con pérdidas variables en el momento del parto.
Necesidades de hierro a lo largo del embarazo
La Organización Mundial de la Salud estima que la incidencia mundial de la anemia del embarazo se aproxima al 50% . Define la anemia del embarazo como un nivel de hemoglobina inferior a 11 g/dL, o un hematocrito < 33%, en cualquier momento del embarazo, y los CDC definen la anemia del embarazo como Hb < 11 g/dL, o un hematocrito < 33% durante el primer y el tercer trimestre y menos de 10.5 g/dL, o un hematocrito < 32% en el segundo trimestre.
El estándar actual para la deficiencia de hierro es el hierro oral administrado en dos o tres comprimidos de 325 mg que contienen aproximadamente 50-65 mg de hierro elemental al día. El ácido gástrico es necesario para conjugar el hierro con los aminoácidos, los azúcares y la vitamina C, lo que protege al hierro elemental de su conversión en hidróxido férrico en el duodeno proximal. Esto sería inabsorbible como resultado de las secreciones alcalinas masivas del páncreas necesarias para la absorción normal. Entre paréntesis, esta información mitiga el uso en gravidas que han sido sometidas a cirugía bariátrica con procedimientos de roux-en-Y o bypass biliopancreático. Se han comparado con el sulfato ferroso otras formulaciones como el polipéptido hemo, el hierro con recubrimiento entérico y el hierro de liberación prolongada, aparentemente diseñadas para aumentar la tolerabilidad, sin mejorar la toxicidad y con una eficacia equivalente.
El hierro oral es barato, fácilmente disponible y fácil de obtener. Sin embargo, más del 70% de las personas a las que se les prescribe, se quejan de una importante perturbación gastrointestinal que incluye sabor metálico, irritación gástrica y empeoramiento del estreñimiento, lo que da lugar a una escasa adherencia (Fig. 2). Estos síntomas son especialmente molestos, ya que el estreñimiento es frecuente en el embarazo debido al rápido aumento de los niveles de progesterona, que ralentiza el tránsito intestinal, y al aumento de tamaño del útero, que presiona posteriormente el recto. Para complicar aún más el uso del hierro oral, se han publicado recientemente pruebas que demuestran el aumento de los niveles de hepcidina en suero durante aproximadamente 48 horas después de la ingestión de un comprimido de hierro (lo que dificulta la absorción y la liberación del hierro). La hepcidina, la proteína reguladora del hierro sintetizada en el hígado, disminuye la absorción de hierro a nivel del epitelio intestinal y la liberación de los macrófagos circulantes cargados de hierro. Pruebas de apoyo recientemente publicadas utilizando sulfato ferroso oral radiomarcado informaron de una mejor absorción con un solo comprimido en días alternos en comparación con el uso de sulfato ferroso diario o dos veces al día . Aunque esta repleción gradual puede ser suficiente en una persona que no esté embarazada, la necesidad en el embarazo es más urgente. No es creíble esperar una repleción de hierro rápida y clínicamente significativa, esencial para el feto en desarrollo, con una pequeña dosis de hierro oral.
Efecto de la suplementación diaria con sulfato ferroso sobre la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales en los ensayos controlados aleatorios de hierro intravenoso. Con permiso: Tolkien et al.
Las pruebas publicadas que informan de que un nivel de ferritina inferior a 15 ng/ml en la madre compromete el estado de hierro del feto en crecimiento, cuyas necesidades de hierro para el desarrollo normal del cerebro son máximas a partir de la semana 34, apoyan aún más la inadecuación del hierro oral en muchas mujeres embarazadas. Las directrices actuales no recomiendan el cribado rutinario de la deficiencia de hierro en los recién nacidos. Sin embargo, las directrices actuales tampoco recomiendan el cribado prenatal rutinario ni la administración de suplementos para la deficiencia de hierro en ausencia de anemia . Estos problemas cuestionan el paradigma actual de la terapia de hierro oral de primera línea en mujeres embarazadas con anemia moderada o grave después del primer trimestre y sugieren que la vía parenteral puede ser una opción preferible.
El uso de hierro intravenoso en el embarazo sigue siendo esporádico en el mejor de los casos. Mientras que el hierro intravenoso ha demostrado ser casi uniformemente seguro y eficaz, con eventos adversos graves extremadamente raros, numerosos ensayos publicados, independientemente de cuál de las formulaciones de hierro intravenoso disponibles actualmente se utiliza, las recomendaciones para su uso varían mucho. El Boletín de Práctica del ACOG de 2008 recomienda el hierro intravenoso en el «raro paciente que no puede tolerar o no tomará dosis modestas de hierro oral» con la advertencia de que los pacientes con malabsorción grave pueden beneficiarse del hierro parenteral . Por el contrario, las directrices del Reino Unido de 2012 afirman que «el hierro parenteral debe considerarse a partir del segundo trimestre y durante el período posparto para las mujeres con deficiencia de hierro confirmada que no responden o son intolerantes al hierro oral» . Y, en una reciente revisión del tratamiento de la anemia en el embarazo, Achebe y Gafter-Gvili recomiendan el hierro intravenoso para las pacientes con intolerancia al hierro oral en el segundo y tercer trimestre, las grávidas del segundo trimestre con concentraciones de hemoglobina inferiores a 10,5 g/dl y en todas las del tercer trimestre con anemia ferropénica. En la India, no existen recomendaciones a nivel nacional relacionadas con el uso de hierro intravenoso, aunque algunos de los estados, incluido Karnataka, donde se celebró esta conferencia, recomiendan su uso en determinadas circunstancias. No existen directrices para el tratamiento de mujeres embarazadas no anémicas y con deficiencia de hierro.
El uso exitoso del hierro intravenoso en el embarazo no es nada nuevo. En 1964 y en 1973, dos estudios diferentes sobre el hierro intravenoso en grávidas con deficiencia de hierro informaron sobre la seguridad y la eficacia, en más de 2.500 mujeres embarazadas, de una dosis de sustitución completa con dextrano de hierro en un único entorno . Se observó una eficacia casi omnipresente sin ningún acontecimiento adverso grave. Sin embargo, más de 50 años después, se ha publicado recientemente el primer estudio prospectivo de los Estados Unidos sobre el hierro intravenoso en el embarazo. Se interrogó a 74 grávidas con intolerancia al hierro oral y deficiencia de hierro en el segundo y tercer trimestre para detectar la intolerancia al hierro oral y, si la había, se las trató con hierro intravenoso. Todas recibieron 1000 mg de dextrano de hierro de bajo peso molecular en 250 ml de solución salina normal a lo largo de 1 hora sin premedicación, a menos que hubiera alergia a múltiples medicamentos o asma. En este caso, se administró metilprednisolona antes de la dosis de prueba. Quince minutos después de la dosis de prueba, se infundió el resto durante el resto de 1 h y no se observaron acontecimientos adversos graves. Los inscritos fueron citados al día, a los dos y a los 7 días para evaluar las reacciones retardadas. Cuatro semanas después de la infusión o del parto, se midieron las concentraciones de hemoglobina y los parámetros de hierro. Se interrogó a 58 de las 73 mujeres sobre el crecimiento a intervalos y el desarrollo de sus bebés. Las concentraciones medias antes y después de la hemoglobina fueron de 9,7 y 10,8 g/dL (P < 0,00001) y la ferritina de 14,5 y 126,3 ng/mL (P < 0,000001) respectivamente. Si bien seis pacientes experimentaron reacciones menores transitorias a la infusión, todas las cuales se resolvieron sin tratamiento, no se observaron acontecimientos adversos graves. Se dispuso de datos de 58 lactantes de entre 3 meses y 3 años de edad. En uno de ellos se observó un retraso en el desarrollo, que se resolvió a los 11 meses, y en los 57 restantes fue normal. A ninguno se le diagnosticó deficiencia de hierro. Los autores concluyeron que el hierro intravenoso tiene menos toxicidad y, en consonancia con la preponderancia de las pruebas publicadas, es más eficaz que el hierro oral, lo que respalda el acercamiento de su uso a la terapia de primera línea.
Estos datos respaldan un estudio observacional publicado anteriormente por el mismo grupo de 189 gravidas consecutivas, no seleccionadas, con intolerancia al hierro oral en el segundo y tercer trimestre que recibieron 1000 mg de dextrano de hierro de bajo peso molecular en 1 h . Las concentraciones de hemoglobina aumentaron entre 1 y 1,9 g/dl en el 58% y más de 2 g en el 24%. La anemia se resolvió en el 95%. No se observaron acontecimientos adversos graves. Los autores concluyeron que una dosis grande, única y de rápida administración de dextrano de hierro de bajo peso molecular por vía intravenosa era eficaz, segura y conveniente. Un reciente estudio prospectivo internacional, abierto y controlado al azar, comparó la carboximaltosa férrica con el hierro oral. Un mayor número de participantes en el estudio logró la corrección con la formulación intravenosa sin los frecuentes efectos secundarios gastrointestinales observados en el brazo del hierro oral. En otra comparación prospectiva del dextrano de hierro de bajo peso molecular y la carboximaltosa férrica, los autores informaron de un aumento de la hemoglobina de 2,34-2,57 g/dl a las 4 semanas sin ningún acontecimiento adverso grave en ninguno de los grupos y concluyeron que ambas formulaciones son eficaces y seguras, con un bajo riesgo de acontecimientos adversos.
No es el objetivo de esta revisión proporcionar un compendio exhaustivo de la letanía de pruebas publicadas sobre el hierro intravenoso en el embarazo. Sin embargo, los ejemplos ilustrativos proporcionados son coherentes con la abrumadora preponderancia de los datos publicados que apoyan la seguridad y la eficacia de todas las formulaciones de hierro intravenoso para corregir la deficiencia de hierro en las mujeres embarazadas. Un hallazgo consistente en prácticamente toda la evidencia publicada es la ausencia de eventos adversos graves. ¿Por qué entonces hay tanta resistencia a incorporar el uso temprano de hierro intravenoso en el paradigma de tratamiento de la deficiencia de hierro en el embarazo entre los obstetras y ginecólogos? La respuesta puede ser que el folclore del miedo a los efectos adversos graves, entre los que se incluye la anafilaxia, unido al hecho de que ninguna formulación de hierro intravenoso ha recibido la máxima calificación de seguridad por parte de la FDA, desanima a los obstetras que ya están luchando en un entorno litigioso (especialmente en Estados Unidos). La interpretación errónea de las reacciones menores a la infusión como una hipersensibilidad grave mitiga aún más su uso . Las antiguas fórmulas de hierro intravenoso consistentes en dextrano de hierro de alto peso molecular, que ya no están disponibles, se asociaban a una incidencia de hipersensibilidad grave del 1-3% . Aunque la sacarosa de hierro y el gluconato férrico son seguros y eficaces, sus núcleos de hidratos de carbono más pequeños fijan el hierro elemental con menos fuerza e impiden la administración de dosis superiores a 200-300 mg en una sola toma, debido a la liberación de mayores cantidades de hierro libre lábil . Las formulaciones más recientes en Estados Unidos, Europa y Asia, que incluyen dextrano de hierro de bajo peso molecular, carboximaltosa férrica, ferumoxitol e isomaltosido de hierro, pueden administrarse como una dosis de sustitución completa en una sola visita corta de 15-60 minutos como resultado de los núcleos de carbohidratos complejos que unen el hierro elemental con más fuerza, limitando la cantidad de hierro libre lábil. Estas formulaciones se asocian a una menor incidencia de reacciones a la infusión que la sacarosa de hierro o el gluconato férrico y tienen una incidencia mucho menor de acontecimientos adversos graves, con una incidencia estimada de tales acontecimientos graves de menos de 1:250.000 dosis.
Estas conclusiones compuestas son paralelas a los resultados de un gran metaanálisis de 103 ensayos que comprenden más de 10.391 pacientes que fueron tratados con hierro intravenoso en comparación con 4.044 a los que se les administró hierro oral, 1.329 sin hierro, 3.335 con placebo y 155 tratados con hierro intramuscular . En esta amplia población, 935 mujeres estaban embarazadas y otras 748 periparto. Entre paréntesis, el hierro intramuscular es doloroso, requiere múltiples inyecciones, mancha la nalga y se ha asociado a sarcomas glúteos, por lo que debe evitarse. En general, aunque poco frecuentes, se observaron reacciones a la infusión con el hierro intravenoso, aunque no hubo un aumento de los acontecimientos adversos graves con el hierro intravenoso en comparación con los controles, incluido el placebo (IC del 95%: 0,93-1,17; 97 ensayo I2 = 9%). No se notificaron diferencias en cuanto a la seguridad o la eficacia entre ninguna de las formulaciones estudiadas, lo que concuerda con todos los estudios prospectivos, retrospectivos intrainstitucionales y metaanálisis.