Similitudes y diferencias en el fenotipo clínico de la hemofilia A y B
Los numerosos episodios de hemorragia que experimentan los individuos con hemofilia grave pueden conducir a una discapacidad a largo plazo. Las hemorragias articulares recurrentes pueden dar lugar a una artropatía grave, atrofia muscular y pseudotumores, y conducir a un dolor crónico y a una alteración de la movilidad que a menudo requiere cirugía y artroplastia para mejorar la función articular. La HA y la HB presentan características clínicas similares; sin embargo, varios estudios han informado de posibles diferencias en la frecuencia de las hemorragias y el consumo de factores,14 las puntuaciones clínicas,15 y la necesidad de cirugía ortopédica.16,17
La posible evolución clínica diferente de la HB fue sugerida inicialmente en 1959 por Quick18 y se basó en 24 casos de HB que había estudiado personalmente. Observó que la HB, incluso en su forma más grave, puede ser menos incapacitante e invalidante que la HA, y que esta diferencia era especialmente pronunciada después de la adolescencia. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que históricamente, en algunos estudios, la HB grave se ha definido con un FIX <2% que podría contribuir a una tendencia hemorrágica menos grave en comparación con la HA, normalmente definida con un FVIII <1%. Sin embargo, cuarenta años después de Quick, Ludlam et al.19 llevaron a cabo en Escocia un estudio retrospectivo en el que se informaba de las características demográficas, los ingresos hospitalarios y las causas de muerte de los pacientes con hemofilia.19 Estudiaron de forma retrospectiva a 282 pacientes con hemofilia durante el periodo comprendido entre 1980 y 1994 que fueron tratados predominantemente con terapia a demanda. Los autores hallaron una menor tasa de ingresos hospitalarios para los pacientes con HB en todos los niveles de gravedad, lo que sugiere que estos individuos tienen un fenotipo hemorrágico más leve en comparación con los pacientes con HA.
En los EE.UU. se obtuvieron resultados coherentes con éstos unos años más tarde en un estudio transversal realizado entre mayo de 1998 y mayo de 2002.20 Los datos recogidos de 4.343 varones con hemofilia de entre 2 y 19 años incluían la edad, la frecuencia de las hemorragias, los antecedentes familiares, el estado del seguro, los procedimientos ortopédicos, el uso de profilaxis, la edad en el momento del diagnóstico y la primera visita al centro de tratamiento de la hemofilia (CTH), la frecuencia de las visitas, el tipo de hemofilia, el estado de los inhibidores, la raza/etnia y el índice de masa corporal. Los autores destacaron el hecho de que, en general, los individuos con HB informaron sistemáticamente de menos episodios de hemorragia, independientemente de la edad o la gravedad. Curiosamente, entre los individuos con deficiencia moderada de factor, los afectados por HA tenían un mayor grado de limitación de la amplitud de movimiento en comparación con las personas con HB.
Una encuesta realizada en 2006 con el objetivo de describir el uso de la profilaxis en pacientes de todas las edades y severidades con HA o HB en Canadá también mostró algunas diferencias entre el tratamiento de HA y HB.21 Los datos de 2.663 individuos (2.161 con hemofilia A, 502 con hemofilia B), fueron devueltos por 22 HTC canadienses, que suman el 98% de la población canadiense con hemofilia. Al comparar el uso de la profilaxis, los autores informaron de que el 32% de los pacientes con HB grave recibían profilaxis en comparación con el 69% de los pacientes con HA grave. Sin embargo, no está claro si esta diferencia es el resultado de una diferencia real o percibida en el fenotipo clínico o simplemente refleja el enfoque terapéutico tradicional de los pacientes con HB.
Sin embargo, un estudio posterior informó de resultados similares. En un proyecto destinado a construir una puntuación compuesta (Puntuación de Gravedad de la Hemofilia, HSS) para evaluar la gravedad de la enfermedad, Schulman et al. evaluaron a 100 pacientes afectados por HA (n=67) y HB (n=33).15 Esto pretendía ser una medición exhaustiva de la gravedad clínica de la enfermedad y tenía en cuenta el número de hemorragias articulares al año, la puntuación articular ortopédica y el consumo anual de FVIII. Curiosamente, el HSS fue mayor para la HA grave que para la HB grave (mediana=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Este resultado no se reprodujo en una validación externa posterior de la puntuación en un estudio monocéntrico más pequeño realizado en Italia. En este caso, se inscribieron 65 pacientes consecutivos con hemofilia (57 con HA, 8 con HB), y no se encontraron diferencias en la puntuación HSS entre HA y HB (mediana=0,87 para HA grave frente a 0,91 en pacientes con HB grave).22
Un estudio adicional que mostraba indirectamente una posible diferencia en el fenotipo clínico de la HA grave en comparación con la HB se publicó unos años después. Este estudio monocéntrico de casos y controles se llevó a cabo en Italia para evaluar el papel del genotipo y el potencial de trombina endógena (PTE) como posibles predictores del fenotipo clínico de los pacientes afectados por hemofilia grave.3 Los autores evaluaron a los pacientes que presentaban una tendencia hemorrágica extremadamente leve (n=22) en comparación con los que mostraban una tendencia hemorrágica típica (n=50). En este estudio, las probabilidades de tener una forma más leve de la enfermedad eran cinco veces mayores en los pacientes con HB en comparación con las personas afectadas por HA grave.3
Más recientemente, se publicó un estudio retrospectivo de un solo instituto canadiense en el que se evaluaron las posibles diferencias entre la frecuencia de las hemorragias y el uso de concentrado de factor entre pacientes adultos con HA grave y moderada y HB.14 Se estudiaron 68 pacientes con HA (58 graves, 10 moderados) y 20 pacientes con HB (15 graves, 5 moderados) entre 2001 y 2003. Aunque no se observaron diferencias significativas en cuanto al consumo de factores entre los dos grupos, 10 de los 68 (14,7%) pacientes con HA fueron sometidos a procedimientos quirúrgicos para corregir complicaciones musculoesqueléticas, en comparación con sólo 1 de 21 (4,7%) en el grupo de pacientes con HB. Las hemorragias también fueron más frecuentes en el grupo de HA. Se notificaron un total de 2.800 hemorragias en el grupo de HA grave (una media de 16/paciente/año), mientras que se notificaron 502 hemorragias totales entre los pacientes de HB grave (una media de 11/paciente/año). La diferencia en el número medio de hemorragias por año fue aún más pronunciada cuando se consideraron los pacientes con deficiencia moderada de factor: 4,6 para los pacientes con HA (n=10) y 1,06 para los pacientes con HB (n=5).
Sin embargo, unos años más tarde, un estudio de pacientes pediátricos con HA y HB mostró resultados aparentemente contrastados;23 en general, este estudio mostró una gravedad similar en el fenotipo hemorrágico durante la fase inicial de la enfermedad en la hemofilia A y B grave y en la moderada.
La cohorte de pacientes de este análisis estaba formada por pacientes consecutivos con HA y HB grave y moderada del estudio PedNetHaemophilia Registry y por pacientes con HA grave del estudio RODIN. Se incluyeron 582 pacientes con HA grave y 76 con HB grave, y no hubo diferencias en cuanto a la edad de la primera exposición al factor de coagulación (0,81 frente a 0,88 años; P=0,20), la edad de la primera hemorragia (0,82 frente a 0,88 años; P=0,36) o la edad de la primera hemorragia conjunta (1,18 frente a 1,20 años; P=0,59).23 Sin embargo, hay que tener en cuenta que este estudio difiere sustancialmente de los demás en cuanto a: a) la edad (población pediátrica frente a adultos); b) el uso extensivo de la profilaxis (los autores informaron de una intención uniforme de tratar con profilaxis continua al 90% de los pacientes nacidos entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2010); c) el tipo de resultados evaluados (características de la hemorragia durante la fase inicial de la enfermedad en comparación con el fenotipo hemorrágico posterior y las complicaciones musculoesqueléticas). Es interesante considerar que para todos los parámetros de este estudio hubo una tendencia no significativa hacia una edad más temprana en el momento de la hemorragia en los pacientes con HA frente a los pacientes con HB.
Un apoyo sólido a las diferentes frecuencias de los episodios de hemorragia entre ambos proviene de dos ensayos recientes que reclutaron pacientes con HA y HB, todos ellos tratados a demanda, para estudios de fase III con productos recombinantes de acción prolongada.24,25 Estos estudios mostraron claramente que, en el momento de la inscripción, las tasas de hemorragia anualizadas en el año anterior a la entrada en los estudios eran significativamente mayores en los pacientes con HA.
Una contribución significativa para comprender la posible evolución diferente de la artropatía hemofílica en la HA y la HB fue producida por Melchiorre et al. en 2016.26 En este estudio, que incluía principalmente a pacientes adultos, los autores mostraron que la puntuación de la ecografía era significativamente peor en la HA cuando se emparejaba por edad y frecuencia de hemartrosis. Asimismo, la puntuación clínica de la Federación Mundial de Hemofilia en el grupo de HB fue menor , lo que indica una artropatía menos grave que en los pacientes con HA con un número total de hemartrosis similar. Además, el análisis de la osteoprotegerina circulante (que desempeña un papel protector del hueso subcondral) y del receptor activador del factor nuclear-kB y del ligando RANK (implicados en la activación de los osteoclastos y las erosiones óseas) mostró un perfil más favorable en los pacientes con HB. Se obtuvieron resultados consistentes con el análisis histológico realizado en el tejido sinovial recogido de estos pacientes. En conjunto, estos datos confirmaron una evolución menos grave de la artropatía en los pacientes con HB y ampliaron nuestra comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la diferente tasa de deterioro articular y a la gravedad de la enfermedad.
Los datos publicados en 2018 por Mancuso et al,27 que informan de un estudio dirigido al desarrollo y la validación de criterios para definir la hemofilia clínicamente grave (HSC), mostraron de nuevo que la deficiencia de FIX se asocia a un fenotipo clínico más leve cuando se comparan pacientes con la misma actividad de factor residual. En este estudio, los autores evaluaron la capacidad del FVIII/FIX residual circulante medido en el momento del diagnóstico mediante un ensayo de coagulación de una etapa para discriminar un fenotipo clínico grave (definido a priori como una puntuación de CSH >3). Es importante destacar que los resultados mostraron una sensibilidad de 0,87 para el FVIII pero sólo de 0,68 (IC del 95%: 0,43-0,87) para el FIX, considerando un punto de corte de 1 UI/dL. En este estudio, el 65,5% (156 de 238) de los pacientes con HA grave y el 41,2% (13 de 31) de los pacientes con HB grave tenían una puntuación de CSH >3. La mayor proporción de pacientes con HA con una puntuación de gravedad >3 sugiere también en esta cohorte de pacientes el posible fenotipo más leve en los pacientes con HB. Entre los pacientes con enfermedad grave, la probabilidad de tener una forma clínicamente más grave de síntomas hemorrágicos en la HA fue de 2,63 (IC del 95%: 1,23, 5,64). Estos resultados se han confirmado recientemente también en un estudio sobre pacientes con HA y HB con enfermedad leve.28