Oncología Molecular y Clínica

Introducción

La terapia de modalidad parcial consistente en quimiorradioterapia de inducción (CRT) seguida de cirugía es una opción de tratamiento potencial para el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado (NSCLC). Dos ensayos aleatorios de fase III investigaron el efecto pronóstico de la cirugía tras la TRC de inducción en pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos del mediastino (1,2). Aunque estos estudios no demostraron un beneficio de la adición de la cirugía en la población general de pacientes, el análisis de subconjuntos del ensayo intergrupal 0139 indicó que la resección quirúrgica tras la TRC de inducción fue beneficiosa para aquellos que no se sometieron a una neumonectomía, lo que sugiere claramente la importancia de una selección adecuada de los pacientes (2).Por lo tanto, la identificación de los factores para seleccionar a los pacientes que probablemente se beneficien de la terapia trimodal es crucial para determinar la estrategia terapéutica óptima.

Los factores clínicos estimados antes del inicio de la terapia son potenciales predictores de un mal resultado del paciente. Entre estos factores, el origen del tumor del lóbulo inferior ha sido señalado por varios investigadores como asociado a un pronóstico desfavorable en pacientes tratados quirúrgicamente (3-5). Sin embargo, resultados controvertidos, obtenidos en pacientes con CPNM en fase inicial, sugieren que no hay diferencias pronósticas en función de la localización del tumor (6).

En este estudio, investigamos de forma retrospectiva la importancia pronóstica de la localización del tumor en pacientes con CPNM con enfermedad clínica (c) N2/3 que reciben tratamiento trimodal.

Pacientes y métodos

Pacientes

La TRC de inducción se ha utilizado para el CPNM localmente avanzado en el Hospital Universitario de Okayama desde 1998 (7,8). Entre los 102 pacientes con CPNM que se sometieron a TRC de inducción seguida de cirugía entre enero de 1999 y noviembre de 2011 en nuestra institución, se incluyeron en este estudio retrospectivo 76 pacientes con enfermedad en estadio III cN2/3. Se revisaron las historias clínicas de los pacientes con CPNM que habían sido sometidos a TRC de inducción seguida de cirugía.La estadificación se realizó de acuerdo con el sistema de estadificación TNM de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón, 7ª edición(9). El estadio de la enfermedad se determinó mediante radiografía de tórax, tomografía computarizada (TC) torácica y abdominal mejorada, resonancia magnética cerebral mejorada, gammagrafía ósea con radionúclidos o tomografía por emisión de positrones con 18-fluoro-2-deoxiglucosa y broncoscopia. Los ganglios linfáticos regionales del mediastino de cada lóbulo se definieron de la siguiente manera: lóbulo superior derecho (LAD) para los ganglios del mediastino superior, lóbulo medio derecho (LMD) para los ganglios del mediastino superior y subcarinal, lóbulo inferior derecho (LID) para los ganglios del mediastino subcarinal e inferior, lóbulo superior izquierdo (LSI) para los ganglios del mediastino superior y lóbulo inferior izquierdo (LII) para los ganglios del mediastino subcarinal e inferior.Los ganglios linfáticos metastásicos que se extienden sobre los ganglios regionales se definieron como más allá de los regionales. La mediastinoscopia cervical de estadificación se realizó en una proporción de pacientes para evaluar las estaciones ganglionares bilaterales. 2y 4 y la estación subcarinal 7.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional/Etica de la Universidad de Okayama, Okayama, Japón.

Terapia de inducción, cirugía y tratamiento adyuvante

La TRC de inducción se realizó como se ha descrito previamente(7). Brevemente, se administró docetaxel (40 mg/m2) por vía intravenosa seguido decisplatino (40 mg/m2) antes de la radioterapia en los días 1 y 8. La quimioterapia se repitió con un intervalo de 3 ó 4 semanas.La radioterapia se inició el primer día de la quimioterapia utilizando un acelerador lineal de 6-10 MV. Se planificó una dosis total de radiación de 40-60 Gy utilizando un protocolo de fraccionamiento convencional (2 Gy/día). El volumen inicial incluyó el sitio del tumor primario, con un margen de 2 cm alrededor de la masa, el hilio ipsilateral y todo el ancho del mediastino, con un margen de 1 cm alrededor de la región radiográficamente visible de afectación, extendiéndose inferiormente hasta 2 cm por debajo de la carina o 2 cm por debajo de la masa tumoral radiográficamente identificada. Tras la inducción de la TRC, se evaluó la respuesta de los pacientes al tratamiento. Los pacientes sin enfermedad progresiva (EP) y/o en buen estado general fueron sometidos a cirugía.

El procedimiento quirúrgico se determinó en función de la extensión de la enfermedad antes de la terapia de inducción. Se realizó una resección con reconstrucción de la pared torácica o de los vasos principales cuando fue necesario. El muñón bronquial se cubrió con tejido graso pericárdico o con un pedículo muscular intercostal. Cuando se realizó una sieversión, se utilizó el epiplón mayor para envolver la anastomosis. Aunque la toracotomía posterolateral fue el enfoque básico, se empleó una esternotomía mediana o un enfoque de trampilla para los pacientes con metástasis de ganglios linfáticos mediastínicos supraclaviculares o contralaterales, o cuando se requería asegurar grandes vasos, como la arteria pulmonar principal, para garantizar una resección segura. En el caso de los pacientes con lesiones en el lóbulo inferior primario, también se resecaron los ganglios linfáticos de las estaciones 8 y 9. El tratamiento postoperatorio se dejó a la discreción del médico de cabecera.

Estimación

La respuesta radiológica se evaluó utilizando los criterios del EasternCooperative Oncology Group (ECOG) con ciertas modificaciones, tal y como se informó previamente, y se clasificó como respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EV) y EP (7,10). Las complicaciones anastomóticas incluyeron fístula broncopleural o broncovascular, hemorragia, broncoestenosis y malacia. Como parte de la atención rutinaria de seguimiento, se repitieron la TC abdominal de tórax y la RMN cerebral mejorada cada 3 meses durante al menos los primeros 2 años y cada 6 meses durante los 3-5 años siguientes a la finalización de la terapia de trimodalidad.

Análisis estadístico

La supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE) se calcularon desde la fecha de inicio de la TCR de inducción hasta la fecha de la muerte o el último seguimiento para la SG y hasta la muerte confirmada por cualquier causa o la recidiva de la enfermedad en un lugar local o resistente para la SLE. La recidiva locorregional se definió como la que se desarrollaba en el tórax o el mediastino ipsilateral y la recidiva a distancia como la que se desarrollaba en cualquier otra localización.

Se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon y la prueba exacta de Fisher para comparar las diferencias entre dos grupos, según correspondiera. Se realizó un análisis univariante de la SG y la SSE mediante el método de Kaplan-Meier con la prueba de rango logarítmico. Todos los datos se analizaron con el software JMP, versión 9.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, EE.UU.). Las pruebas estadísticas fueron de dos caras y se definió que P<0,05 indicaba diferencias estadísticamente significativas.

Resultados

Características de los pacientes

Entre enero de 1999 y noviembre de 2011, un total de102 pacientes con CPNM se sometieron a cirugía tras la TRC en el Hospital Universitario de Okayama. Se excluyeron los pacientes con tumores Pancoast o enfermedad cN0/1. Como resultado, 76 pacientes con enfermedad cN2/3 fueron incluidos en este estudio retrospectivo. Las características de los pacientes se resumen en la Tabla I. La mediana de edad de los pacientes fue de 60 años (rango, 31-76 años). Los 76 pacientes incluían 53 hombres y 23 mujeres, 43 con adenocarcinomas y 33 con no-adenocarcinomas. De los 76 pacientes, 44 estaban en estadio IIIA y 32 en estadio IIIB. Los tumores primarios se localizaron en el RUL (N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) y LLL (7 pacientes).La metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos se confirmó patológicamente en36 pacientes mediante mediastinoscopia o biopsia transbronquial guiada por ecografía endobronquial antes de la TRC de inducción.

Tratamiento de modalidad

De los 76 pacientes, 49 habían completado la TRC de inducción planificada sin reducción de dosis de quimioterapia o radioterapia. Las toxicidades fueron similares a las descritas anteriormente (7). La dosis media de radiación fue de 46 Gy. La respuesta radiológica fue RC en 1 paciente (1,3%), RP en 35 (46,1%) y DS en 40 (52,6%), mientras que no se registraron casos de EP (Tabla I).Se realizó lobectomía en 54 pacientes, lobectomía en manga en 10, bilobectomía en 7 y neumonectomía en 5 pacientes. Todos los pacientes fueron sometidos a una resección completa, con un margen bronquial negativo confirmado por sección congelada. La mediana de la estancia hospitalaria postoperatoria fue de 23 días. En 4 pacientes se produjeron complicaciones pulmonares postoperatorias graves, como complicaciones anastomóticas y empiema. No se informó de ninguna mortalidad relacionada con el tratamiento de la trimodalidad.

Respuesta al tratamiento y supervivencia específica del lóbulo

Las características de los pacientes y la respuesta al tratamiento en los pacientes con tumores del lóbulo inferior y no inferior se presentan en la tabla I. Hubo una diferencia significativa en la incidencia de metástasis ganglionares fuera de la región entre los tumores del lóbulo no inferior y los del lóbulo inferior. Los tumores del lóbulo inferior se asociaron con una mayor incidencia de metástasis más allá de los ganglios regionales en comparación con los tumores del lóbulo no inferior (61,1 frente a 20,7%, respectivamente; P=0,0016). Se documentaron respuestas radiológicas (RC o RP) en 27 (46,6%) de los pacientes con tumores del lóbulo no inferior y en 9 (50,0%) de aquellos con tumores del lóbulo inferior (P=0,72). Se produjeron complicaciones postoperatorias graves, como empiema y complicaciones anastomóticas, en 2 pacientes (3,4%) con tumores del lóbulo no inferior y en 2 (1,1%) con tumores del lóbulo inferior (P=0,24). Se administró tratamiento adyuvante a 25 pacientes (43,1%) con tumores del lóbulo no inferior y a 5 (27,8%) con tumores del lóbulo inferior (P=0,28).

En el momento del análisis de los datos en junio de 2013, la SG y la SSE a 5 años eran del 69,4 y el 53,5%, respectivamente. La mediana del periodo de seguimiento fue de 64 meses. Para aclarar los factores pronósticos previos y posteriores al tratamiento, se analizaron por separado los factores pronósticos previos al tratamiento y los relacionados con el tratamiento. El factor pronóstico pretratamiento significativo para la SG fue la localización del tumor y la presencia de metástasis ganglionares regionales. Los factores pronósticos significativos para la SSE fueron la localización del tumor, el estadio cN y la presencia de metástasis ganglionares más allá de la región (Tabla II). Entre los factores relacionados con el tratamiento, no hubo ningún factor pronóstico significativo para la SG, mientras que la respuesta radiológica fue el único factor pronóstico significativo para la SSE.

Para todo el grupo de pacientes, los tumores del lóbulo inferior se asociaron con una SG y una SFS significativamente menores en comparación con otras localizaciones (SG, P=0,022; y SFS, P=0,0007; Fig. 1A y B). La SG y la SSE respectivas a 5 años fueron del 77,0 y el 64,4% para los tumores del lóbulo no inferior y del 37,9 y el 20,1% para los tumores del lóbulo inferior. La enfermedad recayó como metástasis a distancia en 14 y como recidiva locorregional en 5 pacientes con tumores del lóbulo no inferior y como metástasis a distancia en 11 y como recidiva locorregional en 2 pacientes con tumores del lóbulo inferior (P=0,67).

Cuando el análisis se limitó a la enfermedad N2/3 demostrada patológicamente antes de la TRC de inducción (n=36), los pacientes con tumores del lóbulo inferior tendían a tener una SG (P=0,068) y una SFS (P=0,0075) desfavorables en comparación con aquellos con tumores del lóbulo no inferior (Tabla III). La SG y la SSE respectivas a 5 años fueron del 80,4 y el 66,0% en los pacientes con tumores del lóbulo no inferior y del 38,1 y el 14,3% en aquellos con tumores del lóbulo inferior.

Discusión

En este estudio, demostramos que los tumores que surgen del lóbulo inferior se asocian a un mal pronóstico en pacientes con CPNM localmente avanzado tratados con terapia de trimodalidad. Las características de los pacientes fueron similares entre los dos grupos y no hubo diferencias significativas en el efecto de la TRC de inducción entre los pacientes con tumores no procedentes del lóbulo inferior y aquellos con un tumor de origen en el lóbulo inferior.

Una posible explicación de nuestros resultados es que, en el momento del diagnóstico, los pacientes con CPNM con tumores procedentes del lóbulo inferior tenían una enfermedad más extensa de lo esperado. Rocha et al (11) demostraron en su estudio de cohorte prospectivo de 109 pacientes con CPNM que la localización del tumor primario en el lóbulo inferior se asociaba significativamente con la mejora de la estadificación tras la cirugía del CPNM en estadio temprano (estadio I/II).Kudo et al (5) también informaron en su estudio de cohorte retrospectivo de 978 pacientes con CPNM de que las tasas de SG eran similares entre los pacientes con tumores con LLL y los que no tenían LLL, independientemente del estadio, aunque las tasas de SG a los 5 años eran significativamente peores para los tumores con LLL en comparación con los tumores sin LLL entre los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos. De hecho, nuestros resultados demostraron que los tumores del lóbulo inferior se asociaron con una incidencia significativamente mayor de metástasis en los ganglios regionales en comparación con los tumores del lóbulo no inferior. Además, se ha informado de que los tumores del lóbulo inferior tienden anatómicamente a hacer metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales a través de los ganglios subcarinales con mayor facilidad en comparación con los tumores del lóbulo inferior (12). No hubo diferencias significativas en la SG y la SSE entre los tumores originados en el lóbulo inferior derecho o izquierdo. Nuestros resultados, junto con los de estudios anteriores, también sugieren que la localización del tumor puede ser un factor pronóstico y debería incluirse como factor de estratificación en el diseño de estudios aleatorios, como el ensayo intergrupal 0139. La distribución desequilibrada de la localización del tumor en cada brazo puede afectar significativamente al resultado del tratamiento en los estudios aleatorios.

No hubo diferencias estadísticamente significativas en los efectos de la TRC de inducción entre los tumores del lóbulo no inferior y los del lóbulo inferior, aunque estos últimos se asociaron con una tasa de RC patológica más pobre (tumores del lóbulo inferior frente a los del lóbulo no inferior, 22,2vs. 31,0%). En general, los tumores del lóbulo inferior pueden verse más afectados por el movimiento respiratorio durante la radioterapia en comparación con los tumores del lóbulo no inferior y los campos de radiación pueden ser más amplios en el lóbulo inferior en comparación con los de los tumores del lóbulo no inferior (13). Aunque no se conoce la razón exacta, la diferencia en el movimiento respiratorio durante la radiación puede ser responsable del mal pronóstico de los pacientes con tumores del lóbulo inferior.

Las limitaciones de este estudio incluyen su naturaleza retrospectiva y el pequeño tamaño de la muestra, lo que sugiere que puede haber un sesgo de selección significativo. Además, el estadio N2/3 no se confirmó patológicamente antes de la inducción de la TRC y algunos casos se sobrestimaron como estadio avanzado. Por lo tanto, realizamos un análisis limitado a los 36 casos de enfermedad N2/3 demostrada patológicamente. Hubo una tendencia a la mala supervivencia en los pacientes con tumores del lóbulo inferior en comparación con aquellos con tumores del lóbulo no inferior.

En conclusión, se encontró que los tumores que surgen de los lóbulos inferiores de los pulmones son un factor de mal pronóstico en los pacientes con CPNM con enfermedad N2/3 que reciben terapia de trimodalidad. Nuestros resultados sugieren que, a la hora de diseñar estudios aleatorios para el CPNM localmente avanzado con metástasis mediastínicas, en particular cuando se incluye la terapia de trimodalidad en el protocolo, la localización del tumor debe considerarse como un factor de estratificación.

Agradecimientos

Katsuyuki Hotta ha recibido honorarios de ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan y Pfizer. Katsuyuki Kiura ha recibido honorarios de AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis y Taiho Pharmaceutical.

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