John R Speakman
En 1962, James Neel propuso la hipótesis del «gen ahorrador» para explicar la creciente epidemia de síndrome metabólico -obesidad y sus comorbilidades estrechamente asociadas- en todo el mundo occidental. Sugirió que, dado que la obesidad tiene un fuerte componente genético, representaba un caso clásico de desajuste evolutivo. Neel planteó que en el pasado se habían seleccionado genes para la deposición de grasas porque los individuos que podían almacenarlas de forma eficiente eran capaces de sobrevivir a la aparición periódica de hambrunas. En los tiempos modernos esa hambruna nunca llega y esos genes ahorradores se convierten en un lastre.
Aunque la hipótesis ha sobrevivido, en general, durante 50 años, no ha estado exenta de críticas, y entre ellas destaca la de John Speakman, que solía ser director del Instituto de Ciencias Biológicas y Medioambientales de la Universidad de Aberdeen, pero que ahora procede del Instituto de Genética y Biología del Desarrollo de la Academia China de Ciencias de Pekín. Speakman ha atacado en varias ocasiones la hipótesis del gen ahorrador en los últimos años, pero en este reciente artículo publicado en la revista Cell Metabolism va a por todas.
En dos artículos anteriores, Speakman ha lanzado las siguientes críticas a la hipótesis del gen ahorrador: que las hambrunas son un fenómeno bastante reciente, no paleolítico; que las hambrunas sólo implican aproximadamente un 10% de mortalidad en una población; que, dado que la mayoría de las personas durante las épocas de hambruna mueren de enfermedad, no de inanición, no habría una mortalidad diferencial significativa entre los individuos magros y los gordos; que no hay un efecto neto de las hambrunas sobre la fecundidad; y que, hasta la fecha, no se han descubierto candidatos genéticos convincentes para los genes ahorradores. Speakman argumenta que, si los genes ahorradores fueran tan importantes para la supervivencia, se habrían fijado en las poblaciones humanas -todos los tendríamos y todos andaríamos con un IMC poco saludable- y, evidentemente, no es así. A falta de pruebas sólidas de selección positiva, argumentó una vez, cualquier predisposición actual a la obesidad podría explicarse mejor por la deriva genética. Acuñó su idea como la hipótesis del «gen a la deriva». Un modelo genético simple, dijo Speakman en 2006, muestra que las hambrunas proporcionan una ventaja selectiva insuficiente durante un período de tiempo insuficiente para que el llamado gen ahorrador tenga alguna penetración en una población humana moderna, por lo que tal vez sea hora de suspender la búsqueda del gen ahorrador.
En su último trabajo utiliza el índice de masa corporal como su sustituto para la obesidad y utiliza datos de dominio público para localizar firmas de selección positiva basadas en la frecuencia alélica derivada, la diversidad genética, los haplotipos largos y las diferencias entre poblaciones en los SNP identificados en los estudios de asociación de todo el genoma para el IMC. Utilizó SNPs cerca de los genes de la lactasa (LCT), SLC24A5 y SLC45A2 como controles positivos y 120 SNPs seleccionados al azar como controles negativos. Informa: «Encontramos pruebas de selección positiva (p < 0,05) en 9 de los 115 SNP del IMC. Sin embargo, cinco de ellos implicaban una selección positiva para el alelo protector (es decir, para la delgadez). La ausencia generalizada de firmas de selección positiva, combinada con la selección que favorece la delgadez en algunos alelos, no apoya la sugerencia de que la obesidad proporcionó una ventaja selectiva para sobrevivir a las hambrunas, o cualquier otra ventaja selectiva»
Si usted está satisfecho de que el IMC es un muy buen proxy para la obesidad (y usted puede no estarlo) los últimos resultados de Speakman parecen perforar agujeros en Neel. Sin embargo, para ser justos, Speakman presenta una breve lista de posibles puntos débiles en sus datos, admitiendo que el IMC es, de hecho, una medida inexacta de la grasa corporal y que estos resultados necesitan ser respaldados por más trabajos para ver si los genes del IMC que utilizó se relacionan también con la grasa corporal mediante índices más fiables. Algunos de los genes que identificaron, dice, que se vinculan con el IMC, podrían correlacionarse mejor con factores asociados como los niveles de actividad. Otro posible punto débil, señala, puede ser que, en conjunto, los SNP del IMC explican menos del 3% de la varianza del peso corporal, de un total de alrededor del 65% que se ha atribuido a factores genéticos. Se podría argumentar entonces, dice, que los loci que explican el 60+% restante de la varianza genética es donde se encuentran las señales de selección fuerte. En la actualidad, dice, no tenemos forma de resolver esto, aparte del hecho de que los SNPs de mayor efecto son los que han surgido de los actuales GWAS para el IMC y, por lo tanto, se anticiparía que tales SNPs tendrían más probabilidades de estar bajo selección que los SNPs con impactos mucho más pequeños en los niveles de almacenamiento de grasa. Se cree, aunque se discute, que las variantes del número de copias pueden ser importantes para la susceptibilidad a la obesidad, y él no las buscó. Y concluye: «Finalmente, las estadísticas que utilizamos aquí son principalmente capaces de detectar firmas de selección asociadas con barridos selectivos «duros». Más recientemente se ha sugerido que la selección puede proceder sobre un fondo de variación permanente o un «barrido suave». Esto plantea la hipótesis de que tal vez las ideas del gen ahorrativo y del gen ahorrativo hayan sido aplicables en diferentes períodos de nuestra historia evolutiva y en diferentes poblaciones, dependiendo de la frecuencia y la ocurrencia de eventos de hambruna o de cambios en el riesgo de depredación. La selección para la supervivencia a la hambruna puede entonces haber procedido de forma intermitente sobre un fondo de frecuencias alélicas a la deriva. Las técnicas analíticas disponibles para el análisis del genoma no nos permitirían detectar tales efectos». No obstante, sostiene que «a partir de nuestros resultados actuales, hay pocas pruebas que apoyen la hipótesis del gen ahorrador de que la obesidad sea consecuencia de la selección bajo hambrunas o, de hecho, que la obesidad haya sido seleccionada positivamente por cualquier otra razón».