En un estudio realizado con ratones modificados genéticamente, los investigadores del Johns Hopkins han descubierto algunos detalles moleculares nuevos que parecen explicar cómo la terapia electroconvulsiva (TEC) alivia rápidamente la depresión severa en los mamíferos, incluyendo presumiblemente a las personas. Los cambios moleculares permiten una mayor comunicación entre las neuronas de una parte específica del cerebro que también se sabe que responde a los fármacos antidepresivos.
En un informe de su estudio, publicado en línea el 20 de octubre en Neuropsychopharmac. En un informe de su estudio, publicado en línea el 20 de octubre en Neuropsychopharmacology, los investigadores afirman que los hallazgos deberían ayudar a avanzar en el desarrollo de tratamientos que hagan lo mismo que la terapia electroconvulsiva sin los riesgos y efectos secundarios.
Nuevas células cerebrales se desarrollan en el hipocampo del cerebro después de la terapia electroconvulsiva en un ratón sano (arriba) y en un ratón que carece de la proteína Narp (abajo). Las nuevas células de los ratones sin Narp tienen menos dendritas ramificadas, necesarias para la comunicación con las células cerebrales cercanas, que las de los ratones sanos.
«La terapia electroconvulsiva es el tratamiento más eficaz disponible para la depresión grave y resistente al tratamiento, pero requiere anestesia y puede causar efectos secundarios como la pérdida de memoria», dice el doctor Irving Michael Reti, director del Programa de Estimulación Cerebral y profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. «Averiguar cómo funciona exactamente la terapia electroconvulsiva en el cerebro es clave para encontrar mejores alternativas».
El nuevo estudio amplía el trabajo de Reti y sus colegas, cuya investigación se ha centrado recientemente en un gen del hipocampo del cerebro de los ratones que produce la proteína Narp, cuya relación con la adicción y los llamados «comportamientos motivados» se demostró hace más de una década, cuando Reti trabajaba con Jay Baraban en la Johns Hopkins.
La TEC, que se administra a pacientes deprimidos bajo anestesia y después de tomar un relajante muscular, envía pulsos eléctricos al cerebro a través de electrodos aplicados en la cabeza. La estimulación eléctrica desencadena una convulsión. Si se repite un par de veces a la semana durante un breve periodo, la TEC elimina los síntomas depresivos durante un tiempo prolongado en muchos pacientes.
Trabajando con ratones, Reti y otros han demostrado anteriormente que, a los pocos minutos de la TEC, ciertos genes, entre los que se encuentra el Narp, se activan en el hipocampo, una pequeña parte del cerebro con forma de caballito de mar situada en el lóbulo temporal que ayuda a regular las emociones.
Para el nuevo estudio que explora el papel de Narp en la TEC, los investigadores utilizaron ratones sanos y ratones criados genéticamente para carecer de Narp.
Los ratones de ambos grupos se sometieron a TEC durante cinco sesiones administradas a través de electrodos de pinza en la oreja. Por separado, ambos tipos de ratones recibieron procedimientos «simulados» sin el pulso eléctrico como controles. Cada sesión de TEC administró un pulso eléctrico de 0,5 milisegundos durante 1 segundo, con una frecuencia de 100 hertzios y una corriente de 40 miliamperios, aproximadamente el 5 por ciento de la carga eléctrica total administrada a un paciente humano.
A continuación, los investigadores midieron el comportamiento de los ratones mediante una conocida prueba de natación en la que se coloca a los animales en un tanque lleno de agua mientras los investigadores miden cuánto tiempo nadan en comparación con el tiempo que flotan.
Un ratón deprimido pasará más tiempo flotando de forma similar a abandonar la natación activa que un ratón no deprimido. En una prueba de seis minutos, los ratones sanos pasaron unos 50 segundos de los últimos cuatro minutos flotando, mientras que los ratones sin Narp pasaron unos 80 segundos flotando en este lapso de tiempo.
Los investigadores dicen que los resultados muestran que Narp es un objetivo específico necesario para el impacto de la TEC como antidepresivo.
Tanto en los ratones sanos como en los ratones sin Narp, la TEC activó el gen c-Fos conocido por activar aún más genes por la TEC dentro de una hora después de la última sesión de TEC.
Ya se sabía que unas semanas después de un procedimiento de TEC o después de tomar un antidepresivo eficaz, las células madre del hipocampo se activan y hacen más copias de las neuronas del hipocampo.
Para ver si Narp desempeñaba un papel en la fabricación de estas nuevas células en los ratones, los investigadores inyectaron una molécula sintética, BrdU, para etiquetar y permitir la detección de las células recién creadas que se convertirían en neuronas en el hipocampo. Tanto los ratones sanos como los ratones sin Narp presentaban un número de células nuevas en el hipocampo tres veces mayor después de la TEC que los ratones a los que se les aplicó el procedimiento simulado.
Los investigadores también observaron las dendritas que crecían de estas nuevas células cerebrales, proyecciones que se extienden y comunican con las células vecinas. Visualizaron las dendritas tiñéndolas con la proteína DCX, que se une al esqueleto de la célula. Unas 24 horas después de la última sesión de TEC, tanto en ratones sanos como en ratones que carecían de Narp, descubrieron que las nuevas células de los ratones que carecían de Narp tenían muchas menos ramificaciones en sus dendritas que las células encontradas en el hipocampo de los ratones sanos.
«Lo que todo esto nos dice es que Narp parece regular la comunicación con otras neuronas mediante la formación de nuevas sinapsis, o conexiones, y esta puede ser la forma en que, en parte, promulga sus efectos antidepresivos tras la TEC», dice Reti.
Los investigadores probaron ratones sanos para ver si respondían a los fármacos antidepresivos. Utilizando la prueba de natación forzada, descubrieron que los ratones a los que se les había inyectado 10 miligramos por kilo de ketamina flotaban durante unos 75 segundos, en comparación con los 110 segundos de los ratones a los que no se les había administrado el fármaco. A continuación, los investigadores observaron a los ratones sin Narp para ver si respondían a la ketamina. Los ratones sin Narp a los que no se les administró el fármaco flotaron durante unos 110 segundos, mientras que los ratones sin Narp a los que se les administró ketamina flotaron durante unos 90 segundos.
«Lo que esto sugiere es que la pérdida de Narp no afecta a la respuesta a la ketamina, lo que significa que el antidepresivo podría estar actuando a través de un mecanismo diferente al de la terapia electroconvulsiva, lo que sugiere que puede haber múltiples formas de tratar la depresión, incluyendo vías desconocidas que utilizan el mecanismo de la terapia electroconvulsiva», dice Reti.
Otros autores del estudio fueron Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson y Jay Baraban de Johns Hopkins; Kristen Maynard, del Instituto Lieber para el Desarrollo del Cerebro, y Barbara Hempstead, del Weill Cornell Medical College.
El estudio fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (R01 DA016303), el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (R01 NS039156), el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (U54 HD079123) y Eric y Alison Jager.
COI: Reti y Vaidya recibieron suministros gratuitos de Neuronetics, Inc. Reti forma parte de un ensayo clínico de EMT con Brainsway, Inc. y el Departamento de Defensa de los Estados Unidos.
Comunicado de prensa original: Cómo la terapia electroconvulsiva alivia la depresión según los experimentos con animales