6.4 Trastorno obsesivo-compulsivo
NMDARMN es ubicuo y está implicado en muchas funciones fundamentales del SNC, incluyendo la cognición, la recompensa, la función motora, etc. Su modulación puede ciertamente ofrecer resultados beneficiosos en los circuitos que implican estas funciones. A posteriori, aunque el tratamiento de potenciación del NMDA es particularmente relevante para la esquizofrenia, dado que los antagonistas del NMDAR generan síntomas «similares a los de la esquizofrenia», no es sorprendente que el tratamiento también sea beneficioso para una variedad de trastornos del SNC. De hecho, la eficacia del tratamiento con NMDA no se limita a la esquizofrenia y la depresión. También se había demostrado la eficacia en la mejora de los síntomas del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) mediante el tratamiento con sarcosina (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), lo que es consistente con la implicación de la neurotransmisión glutamatérgica en el circuito del TOC (Pittenger, 2015).
El TOC es un trastorno psiquiátrico común, que afecta al 2-3% de la población. Existe una alteración de la neurotransmisión mediada por el receptor de glutamato en el TOC; los niveles de glutamato estimados por espectroscopia de resonancia magnética están significativamente elevados en el caudado, pero significativamente reducidos en el córtex cingulado anterior en los pacientes con TOC no medicados (Rosenberg et al., 2000). Los antagonistas del NMDAR, como el AP5, la ketamina y la fenciclidina, provocan un aumento patológico del glutamato (Liu & Moghaddam, 1995), que es reversible mediante agonistas del NMDAR, como la glicina, o inhibidores inespecíficos del glutamato, como la lamotrigina, tanto en estudios preclínicos en animales como en humanos (Anand et al., 2000). Los estudios de asociación genética del TOC han identificado dos genes de susceptibilidad que son vitales para la neurotransmisión glutamatérgica: un gen transportador de glutamato, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), y el gen de la subunidad NR2B (Arnold et al., 2004). Dos modelos animales transgénicos recientes de alteración de la función del NMDA demuestran un comportamiento compulsivo: El ratón knockout SAPAP3, que presenta una alternancia específica del estriado en la composición de la subunidad NMDAR (Welch et al., 2007), y el ratón transgénico G72/G30, un regulador de DAAO (Otte et al., 2009). Además, el antagonista NMDAR MK-801 exacerba el comportamiento repetitivo de escalada y salto en un modelo de ratón transgénico D1CT-7 de síndrome de Tourette y TOC comórbido (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Por lo tanto, la potenciación de la función del NMDA podría corregir el NMDARMN inadaptado que subyace a los comportamientos del TOC. Por otra parte, la memantina, pero no el antagonista AMPA y el riluzol, inhibe significativamente el comportamiento murino de enterrar canicas, un potencial modelo animal para el TOC (Egashira et al., 2008). La infusión de ketamina proporciona una tasa de respuesta al tratamiento mucho mayor que puede persistir durante al menos una semana (Rodríguez et al., 2013). En general, esto sugiere que tanto los agonistas como los antagonistas de NMDAR pueden mejorar los síntomas del TOC, de forma similar a la depresión.
Diversos agonistas y antagonistas de NMDAR tienen efectos diferenciales a nivel regional y temporal en el circuito fronto-subcortical (FSC), dado que: (1) Los NMDARs están compuestos por diferentes subunidades y se expresan diferencialmente tanto regional como temporalmente durante el desarrollo (Monyer et al., 1992); y (2) la composición alternativa de las subunidades de los NMDARs resulta en una diversidad funcional del canal iónico (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). El polimorfismo del gen de la subunidad NR2B GRIN2B se ha relacionado con el TOC, y el ratón con supresión del gen SAPAP3 tiene una relación NR2A/NR2B disminuida en el estriado con una reducción significativa de los EPSC de campo y expresa un fenotipo relacionado con el TOC (Welch et al., 2007). El procesamiento sináptico de la entrada excitatoria también es diferente en el estriado ventromedial frente al dorsolateral (Chapman et al., 2003). Dadas las complejidades moleculares, anatómicas, de desarrollo y fisiológicas del NMDARMN, la hipótesis del desequilibrio entre las vías «directas» e «indirectas» puede explicar los informes clínicos y preclínicos de que tanto los agonistas del NMDAR como los antagonistas no competitivos del NMDAR son eficaces para el TOC.
El TOC es otro ejemplo de que los tratamientos bivalentes del NMDA -aumento o inhibición- pueden mejorar los síntomas implicados. Esto es coherente con la hipótesis de que el tono glutamatérgico desequilibrado, más que demasiado alto o demasiado bajo, en el FSC se asocia con las manifestaciones conductuales del TOC (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Por lo tanto, potenciar el NMDARMN en el FSC para lograr un tono equilibrado entre las vías directas e indirectas puede ser beneficioso para los pacientes con TOC. Por ejemplo, la sarcosina puede ejercer su efecto terapéutico a través de la modulación de las vías «directas» versus «indirectas» desequilibradas en el FSC implicadas en el TOC (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al., 2009).
En 3 informes de casos y un pequeño ensayo abierto, la memantina, un débil antagonista NMDAR no competitivo, demostró ser eficaz como tratamiento adicional para el TOC resistente (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). Siguiendo un nuevo paradigma que utiliza la d-cicloserina, un agonista parcial que actúa en el sitio co-agonista NMDAR, para facilitar la terapia de exposición para los trastornos de ansiedad (Rothbaum, 2008), 2 ensayos sobre el TOC encontraron la ventaja del tratamiento adjunto con d-cicloserina sobre un placebo (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-cicloserina está críticamente implicada en el aprendizaje del miedo y la extinción del miedo tanto en roedores como en humanos. En concreto, los antagonistas del NMDA bloquean la extinción del miedo en roedores, mientras que los agonistas del NMDA potencian la extinción del miedo. La administración a largo plazo de diferentes clases de antidepresivos regula a la baja las subunidades NMDAR, así como el sitio co-agonista al que se une la d-cicloserina, mientras que la imipramina suprime la facilitación normal de la extinción del miedo inducida por la d-cicloserina en ratas, y la magnitud de la terapia de realidad virtual facilitada por la d-cicloserina para el trastorno de estrés postraumático es menor en los pacientes que reciben medicamentos psicotrópicos como los ISR.
Consistente con la interacción de la d-cicloserina con los antidepresivos, la d-cicloserina no aumenta los efectos de la terapia cognitivo-conductual (TCC) pero muestra una interacción significativa con la medicación antidepresiva. Esto sugiere que los antidepresivos pueden ser intercambiables con la d-cicloserina para bloquear su efecto facilitador en la extinción del miedo (Andersson et al., 2015). Por lo tanto, el uso de la d-cicloserina puede ser una estrategia prometedora para mejorar los síntomas del TOC, pero debe limitarse sólo a los pacientes sin antidepresivos. Curiosamente, los ISR y el agente NMDA pueden actuar sobre el mismo sustrato neuronal para mejorar los síntomas del TOC. La farmacoterapia con ISR o la psicoterapia basada en la exposición sólo mejora al 40-60% de los pacientes. Por lo tanto, es importante explorar si existe una vía de tratamiento que pueda dirigirse a las diferentes subpoblaciones que responden a los ISR (TCC) frente a los agentes NMDA.
En nuestro ensayo con sarcosina para pacientes con TOC, el efecto de la sarcosina se produce con dosis inferiores a las de los pacientes con esquizofrenia (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). Los pacientes reciben una dosis media de sarcosina de 1520 ± 549 mg/día. Las puntuaciones medias iniciales y finales de las escalas Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) y Hamilton Anxiety Scales disminuyen significativamente con el tiempo. Es interesante que los sujetos que no han tomado el fármaco respondan más favorablemente que los sujetos que han estado expuestos al tratamiento con ISR anteriormente; 4 (50%) sujetos que no han tomado el fármaco son calificados como respondedores (rango de reducción de los síntomas: 46,7-69,2%). La disminución de las puntuaciones de la Y-BOCS también es mayor en los grupos sin tratamiento farmacológico que en los que no lo tienen. Nuestros hallazgos son consistentes con un efecto mutuamente excluyente entre los ISR y los agentes NMDA (Andersson et al., 2015). Además, la respuesta es rápida en las dos primeras semanas por el tratamiento con sarcosina. Cinco de los 8 respondedores finales cumplieron los criterios de respuesta en las 2-4 semanas de tratamiento con sarcosina, lo que es más rápido que el inicio de la respuesta terapéutica con los ISR.
La sarcosina también mejoró significativamente los síntomas del TOC en el 27% (3 de 11) de los pacientes del grupo complementario. Los antagonistas del NMDAR tienen efectos directos o indirectos sobre los sistemas monoamínicos al bloquear el NMDAR localizado en las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas (Egashira et al., 2008). Alternativamente, los inhibidores de GlyT-1 pueden no sólo restaurar la influencia glutamatérgica en las neuronas serotoninérgicas del rafe, lo que lleva a la normalización del equilibrio GABA/glutamato en la corteza cerebral y a la inhibición general en los circuitos neuronales prefrontales, sino que también ejercen directamente su efecto en las vías del FSC.
Tomados en conjunto, encontramos que los efectos del tratamiento de los agentes ISR y NMDAR no son aditivos, sino casi «mutuamente excluyentes». Es posible que el efecto terapéutico de los ISR o de la sarcosina para el TOC converja en el FSC al disminuir la actividad de los ganglios basales ventromediales en relación con la del sistema dorsolateral, o al reducir las hiperactividades glutamatérgicas en la corteza frontal. Tanto los ISR como los agentes NMDAR por sí solos pueden alcanzar un techo terapéutico, y el tratamiento combinado no puede aportar una mayor mejoría como en el grupo de ISR no naïve. Esto puede entenderse siempre que (1) las proyecciones glutamatérgicas cortico-raféicas y serotonérgicas rafé-corticales pueden formar un bucle por el que las señales de entrada excitatorias se convierten en salida inhibitoria que se proyecta de nuevo a la corteza cerebral; (2) la administración crónica de ISR conduce a una expresión adaptativa de las subunidades NMDAR y a un cambio específico de la región NMDARMN en el SNC y (3) la serotonina puede ejercer acciones duales al estimular los receptores 5-HT 2A en las interneuronas GABA y los receptores 5-HT1A en las neuronas glutamatérgicas de la corteza prefrontal, inhibiendo así indirectamente la salida glutamatérgica primaria hacia el estriado ventral.