Antes de Saturday Night Live, Shannon trabajó como anfitriona en el restaurante Cravings de Sunset Boulevard y como chica de demostración de alimentos en el supermercado Gelson’s de Marina Del Rey. Hizo una audición para su primer gran papel en el cine y fue elegida para el papel secundario de Meg en el remake de la película de terror de 1989 El fantasma de la ópera, con Robert Englund. En 1991, tuvo una breve aparición en la segunda temporada de Twin Peaks como «la señora de la mano feliz», y en 1993, apareció con papeles menores en tres episodios de In Living Color, el primero en un falso anuncio de televisión con Shawn Wayans interpretando a Chris Rock, el segundo en un sketch con Jim Carrey, interpretando al sargento de la policía de Los Ángeles Stacey Koon, y el tercero siendo una parodia de Star Trek.
La mayor oportunidad de Shannon llegó en febrero de 1995, cuando fue contratada como protagonista en Saturday Night Live para sustituir a Janeane Garofalo después de que ésta dejara el programa a mitad de temporada por diferencias creativas. Shannon fue uno de los pocos miembros del reparto que se mantuvieron (junto con David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney y Tim Meadows) cuando Lorne Michaels revisó su reparto y sus guionistas para la temporada 21 (1995-96).
Apareció en un episodio de Seinfeld de 1997 titulado «El verano de George», en el que interpretó a Sam, la compañera de trabajo que volvía loca a Elaine Benes porque no balanceaba los brazos al caminar. También apareció en el vídeo de Sheryl Crow para la canción «A Change (Will Do You Good)» e interpretó el papel recurrente de la vecina chiflada Val Bassett, la némesis de Grace, en Will & Grace, apareciendo en cinco episodios durante las ocho temporadas de la comedia. En 1998, interpretó el papel de Emily Sanderson en la película Una noche en el Roxbury, con Will Ferrell y Chris Kattan, que también eran miembros del reparto de SNL en ese momento.
En 1999 Shannon protagonizó Superstar, un largometraje basado en su personaje más famoso del SNL, Mary Katherine Gallagher, la torpe estudiante de una escuela católica que aspira a ser una superestrella de la música.
Durante su carrera en el SNL, Shannon también encontró tiempo para protagonizar la película Never Been Kissed (1999) y How The Grinch Stole Christmas (2000) y Serendipity junto a Kate Beckinsale (2001). Shannon dejó SNL en 2001, superando a Victoria Jackson como miembro femenino del reparto que más tiempo llevaba en el programa (desde entonces ha sido superada por Rachel Dratch, Maya Rudolph y Amy Poehler). En 2003, apareció en la comedia romántica La hija de mi jefe y en el remake televisivo de El hombre de la música.
En 2004 protagonizó una serie de televisión de corta duración de la cadena Fox, Cracking Up, con el actor Jason Schwartzman, creada por Mike White. ¡Ese mismo año, actuó como invitada en un episodio de Scrubs y protagonizó el papel de la señora Baker en la película Good Boy! En 2006, Shannon apareció en la película María Antonieta, dirigida por Sofia Coppola, como tía Victoire. Al año siguiente, Shannon actuó como invitada en Pushing Daisies, de la ABC, y apareció en la película Evan Almighty. Shannon también dio un raro paso al drama, apareciendo en la película de Mike White Year of the Dog en 2007. En 2013, Shannon se unió de nuevo a White interpretando a su interés amoroso Eileen en la serie de HBO Enlightened, por la que fue nominada a un Emmy como actriz invitada destacada.
Shannon fue presentadora de Saturday Night Live el 12 de mayo de 2007, lo que la convirtió en la segunda mujer del reparto en ser presentadora (después de Julia Louis-Dreyfus) y la primera en haber sido miembro del reparto de Lorne Michaels (Louis-Dreyfus lo fue de Dick Ebersol).
En 2008, Shannon protagonizó el papel de Kath en la versión estadounidense de la exitosa comedia australiana Kath &Kim.
A principios de 2010, Shannon tuvo un papel recurrente en la serie de televisión de la Fox Glee como Brenda Castle, una profesora de astronomía y bádminton que tiene una rivalidad con el personaje principal Sue Sylvester.
Volvió a Saturday Night Live para un episodio especial del Día de la Madre el 8 de mayo de 2010, y también el especial de reunión de octubre de 2010 «Women of SNL».
Shannon sustituyó a Katie Finneran en el papel de Marge McDougall en la reposición de Broadway de Promises, Promises el 12 de octubre de 2010, y permaneció hasta su cierre el 2 de enero de 2011 junto a los coprotagonistas Sean Hayes y Kristin Chenoweth.
El primer libro infantil de Shannon, Tilly the Trickster, salió a la venta el 1 de septiembre de 2011.
Desde la primavera de 2012, ha sustituido a Pauley Perrette como portavoz de Expedia.
En 2015, Shannon protagonizó el estreno de Sundance Me and Earl and the Dying Girl, dirigida por Alfonso Gómez-Rejón. Fue invitada, junto con Denis Leary, en The Tonight Show Starring Jimmy Fallon el 9 de junio de 2015.
En 2016, Shannon coprotagonizó la comedia de HBO Divorce junto a Sarah Jessica Parker y Thomas Haden Church.
Shannon ganó el premio Film Independent Spirit Award de 2017 a la mejor actriz de reparto por su interpretación en el aclamado drama Other People. Tuvo dos películas estrenadas en el Festival de Cine de Sundance de 2017: The Little Hours y Fun Mom Dinner.
En 2018, Shannon copresentó el Desfile de las Rosas con Will Ferrell en Amazon Prime Video en el personaje de las personalidades ficticias de la televisión local, Tish y Cord. En 2018, Shannon y Ferrell copresentaron la transmisión de HBO de la boda del príncipe Harry y Meghan Markle como sus personajes Tish y Cord.
En 2018, Shannon coprotagonizó la película de Netflix aclamada por la crítica Private Life, interpretando a la espinosa Cynthia, junto a Kathryn Hahn, Paul Giamatti y Kayli Carter.