Resumen
El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es un trastorno neurobiológico crónico que se caracteriza por la dificultad para mantener la atención, así como por la hiperactividad y el comportamiento impulsivo. Los estimulantes del sistema nervioso central (SNC) son la primera línea de tratamiento para el TDAH. Con el aumento del número de adultos que toman estimulantes del SNC, la pregunta que surge es hasta qué punto conocemos los efectos cardiovasculares a largo plazo de estos fármacos. Ha aumentado la preocupación por el hecho de que los adultos con TDAH tienen un mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares adversos, como muerte súbita, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, en comparación con la población pediátrica. La respuesta cardiovascular atribuida a la medicación para el TDAH se ha observado principalmente en las elevaciones de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, mientras que se sabe menos sobre la etiología de eventos cardiovasculares poco frecuentes como el infarto agudo de miocardio (IAM), la arritmia y la miocardiopatía y sus secuelas a largo plazo. Presentamos un caso único de IAM en un adulto que tomaba Adderall (sales mixtas de anfetamina) y discutimos brevemente la literatura relevante para la seguridad cardiovascular de los estimulantes del SNC para el TDAH en adultos.
1. Introducción
El TDAH en adultos afecta a un estimado del 3% al 5% de los adultos en todo el mundo. Se observa en el 4,4% (62% hombres, 38% mujeres) de la población adulta estadounidense . Los estimulantes del SNC, es decir, los estimulantes a base de anfetaminas, el metilfenidato, la dextrometanfetamina, el dextrometilfenidato y el modafinilo, son la primera línea de tratamiento para el TDAH. Los estimulantes del SNC actúan inhibiendo la recaptación de norepinefrina y dopamina y aumentando su liberación en el espacio extracelular. Aproximadamente, el 2% de los adultos estadounidenses de entre 20 y 44 años utilizaban medicamentos estimulantes para el TDAH en 2010, lo que supuso un aumento significativo del uso tanto en hombres como en mujeres (+188% y +265%, respectivamente) en comparación con la década anterior. En el estudio de Gerhard et al., el 10,5% de los pacientes adultos con TDAH tenían evidencia de ≥1 condición cardiovascular preexistente. Incluso en los pacientes con afecciones cardiovasculares preexistentes, cerca del 80% de todos los medicamentos para el TDAH iniciados eran estimulantes. El conocimiento de condiciones cardiovasculares preexistentes no redujo significativamente la probabilidad de tratamiento con estimulantes .
Los adultos con TDAH tienen posiblemente un mayor riesgo de desarrollar un estilo de vida poco saludable y factores de riesgo cardiovascular, como el tabaquismo y la obesidad, y tienen una mayor probabilidad de abuso crónico de sustancias. Los estudios sugieren que los pacientes adultos con TDAH son más propensos a experimentar con sustancias lícitas e ilícitas, especialmente a edades tempranas, y presentan patrones de consumo de sustancias de riesgo y posteriormente desarrollan trastornos por consumo de sustancias . Los pacientes con TDAH también presentan trastornos psiquiátricos concurrentes, como ansiedad (47%), trastorno del estado de ánimo (38%), escaso control de los impulsos (20%) y trastornos por consumo de sustancias (15%) . Estos individuos pueden estar tomando una serie de medicamentos junto con los fármacos estimulantes; el efecto del tratamiento farmacológico combinado sobre el sistema cardiovascular no ha sido bien estudiado.
Es posible que, en los adultos que reciben tratamiento con estimulantes del SNC, las posibilidades de tener otros factores de riesgo cardiovascular aumenten con cada década de vida. El escrutinio ha aumentado recientemente, principalmente debido al marcado aumento del uso de estimulantes del SNC entre los adultos . El IAM y la fibrilación auricular se han notificado previamente en casos de abuso recreativo de anfetaminas y también en pacientes adolescentes con TDAH en tratamiento con estimulantes . Aquí, discutimos un caso raro de IAM y fibrilación auricular en un adulto que tomaba sales mixtas de anfetamina y revisamos brevemente la literatura pertinente.
2. Caso
Un hombre caucásico de 31 años se presentó en la sala de emergencias con palpitaciones asociadas a falta de aire y aturdimiento. Se le diagnosticó TDAH a los 15 años de edad y se le prescribieron sales mixtas de anfetamina. Su dosis inicial de sales mixtas de anfetamina fue de 7,5 mg y la tomó durante 5 años después del diagnóstico. Volvió a tomarla 6 meses antes de la presentación, ya que sus síntomas interferían con sus actividades diarias. Se le habían recetado 20 mg de sales de anfetamina mixtas dos veces al día, pero tres meses atrás había reducido su dosis a 20 mg una vez al día, a causa de episodios intermitentes autolimitados de palpitaciones que duraban entre 5 y 10 minutos. No buscó atención médica para estos síntomas. El día de la presentación, había tomado 20 mg de sales de anfetamina mixtas por la mañana y más tarde tomó 10 mg por la tarde. Sin embargo, esa noche también consumió cuatro cervezas de 16 onzas, pero negó haber fumado o consumido drogas ilícitas. Después de unas 1-2 horas, desarrolló palpitaciones significativas que eran de naturaleza diferente y duraban más tiempo, junto con falta de aliento y aturdimiento sin ningún dolor en el pecho, náuseas o diaforesis.
Su historial médico anterior no era destacable excepto por el TDAH. No presentaba otros síntomas o signos sugestivos de feocromocitoma o hipertiroidismo. No había antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares. Admitió el consumo ocasional de alcohol y marihuana (una vez al mes) pero negó el uso de bebidas energéticas u otras drogas ilícitas. No tenía alergias conocidas a fármacos y no tomaba más medicamentos que las sales mixtas de anfetamina. En la exploración física, su ritmo cardíaco era de 92 latidos por minuto, las respiraciones eran de 20, y la presión arterial era de 90/53 mm de Hg. Su examen cardíaco era significativo por los sonidos cardíacos irregulares de intensidad variable. Sus campos pulmonares estaban limpios y estaba alerta y orientado a la persona, el lugar y el tiempo. Un electrocardiograma de 12 derivaciones reveló una fibrilación auricular con una respuesta ventricular media de 98 lpm y elevaciones del ST en las derivaciones I, aVL, V1 y V2 con cambios recíprocos en las derivaciones III y aVF (Figura 1(a)). El electrocardiograma después de 13 minutos mostró la resolución de las elevaciones del segmento ST (Figura 1(b)).
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Su conjunto inicial de enzimas cardíacas fue CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponina I 0,13 ng/mL, y mioglobina: 4,7 ng/mL. Recibió aspirina 325 mg. Posteriormente fue ingresado en la unidad de cardiología para monitorización hemodinámica y realización de enzimas cardíacas seriadas, electrocardiogramas y evaluación de la función del ventrículo izquierdo (VI). Los niveles posteriores de troponina aumentaron rápidamente hasta 6,91 ng/mL. El resto de sus enzimas cardíacas fueron CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/mL, y mioglobina: 34 ng/mL. La radiografía de tórax era normal. Todos los análisis rutinarios, incluido el perfil lipídico, eran normales. La TSH era de 1,83 U/mL y la T4 libre de 0,91 ng/dL. El análisis de drogas en orina fue positivo sólo para anfetaminas. Un ecocardiograma transtorácico mostró unas dimensiones del VI normales y una buena función sistólica del VI, sin evidencia de anomalías en el movimiento de la pared. También se le realizó una angiografía coronaria que no reveló ninguna enfermedad coronaria epicárdica. Se le trató con diltiazem oral 30 mg tres veces al día y los síntomas del paciente y la fibrilación auricular se resolvieron (Figura 1(c)). Los niveles de troponina sérica empezaron a descender al segundo día. Se hizo el diagnóstico final de IAM y fibrilación auricular secundaria al consumo mixto de sales de anfetamina. El paciente tuvo un curso hospitalario sin incidentes y fue dado de alta al tercer día.
3. Discusión
Adderall, formulación de sales de D-anfetamina y L-anfetamina en la proporción de 3 : 1, es un fármaco estimulante del SNC de prescripción para el TDAH y se utiliza en todos los grupos de edad. Se desconoce el mecanismo exacto del impacto cardiovascular de los estimulantes. Los mecanismos propuestos por los que los estimulantes pueden dar lugar a acontecimientos cardiovasculares adversos son (a) elevar la presión arterial (PA) y aumentar la frecuencia cardíaca (FC) , (b) aumentar los niveles de catecolaminas circulantes induciendo vasoespasmo , (c) aumentar los niveles de productos finales de glicación inmunoactivos proinflamatorios circulantes causando vasculitis , (d) inducir la prolongación del intervalo QT que se asocia con torsades de pointes , y (e) hiperplasia de la íntima de las arterias coronarias .
Las anfetaminas tienen efectos cronotrópicos y presores agudos. La literatura epidemiológica cardiovascular ha demostrado que incluso los aumentos modestos de la PA y la FC se han asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos . En el metaanálisis realizado por Mick et al. en 2.665 pacientes adultos, se observó que los estimulantes del SNC utilizados para el TDAH en adultos se asociaron con un aumento estadísticamente significativo de la frecuencia cardíaca en reposo de 5,7 lpm y un aumento de la presión arterial sistólica de 1,2 mmHg, pero no de la presión arterial diastólica. También se observó un bajo riesgo global (≤5%) de eventos cardiovasculares clínicamente significativos, incluyendo taquicardia o hipertensión . Los estudios epidemiológicos han demostrado que la frecuencia cardíaca en reposo elevada es un importante factor predictivo independiente de la mortalidad y de una menor esperanza de vida . Cooney et al. demostraron que un aumento de 15 lpm en la frecuencia cardíaca aumentaba la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular en un 23-50% en hombres y mujeres . Perret-Guillaume et al. demostraron que un aumento de la frecuencia cardíaca de 10 lpm se asocia a un aumento del 20% del riesgo de muerte cardíaca . Los aumentos de la FC comparables a los observados con el tratamiento con estimulantes del SNC para el TDAH en adultos se han asociado a un aumento de la mortalidad cardiovascular del 17% y de alrededor del 8% en aquellos con enfermedad arterial coronaria . En otro estudio realizado por Wilens y otros, se observó un cambio estadísticamente significativo en la presión arterial sistólica de unos 5 mm Hg y en la presión arterial diastólica de unos 7 mm Hg. Se ha reconocido que las variaciones de la presión arterial de esta magnitud, en particular durante el tratamiento a largo plazo, aumentan la morbilidad y la mortalidad.
Las entradas cardíacas simpáticas y parasimpáticas anormales secundarias al uso de estimulantes pueden dar lugar a un aumento de la excitabilidad y conductancia miocárdicas. Los pacientes con una actividad exagerada del sistema nervioso simpático son más susceptibles de desarrollar arritmias cardíacas clínicamente significativas, normalmente más en el contexto de un defecto cardíaco estructural subyacente. Hay muy pocos informes que asocien el tratamiento con anfetamina-dextroanfetamina a la fibrilación auricular y al aleteo auricular de nueva aparición. Un reciente estudio de análisis de series de casos realizado en 1224 pacientes de <17 años de edad mostró un mayor riesgo de arritmia en todos los periodos expuestos (ratio de incidencia 1,61, intervalo de confianza del 95%: 1,48 a 1,74), y el riesgo fue mayor en los niños con cardiopatía congénita. El riesgo de infarto de miocardio fue mayor entre 8 y 56 días después del inicio del tratamiento con metilfenidato. En general, para todos los períodos expuestos no hubo un riesgo significativo de infarto de miocardio (1,33, 0,90 a 1,98). No hubo un aumento significativo del riesgo de hipertensión, accidente cerebrovascular isquémico o insuficiencia cardíaca.
También se ha notificado en raras ocasiones que otros estimulantes del SNC, como el modafinilo y el metilfenidato, causan contracciones ventriculares prematuras frecuentes . Zhang et al. mostraron que los pacientes con síndrome de QT largo, especialmente los varones, cuando fueron tratados con medicamentos para el TDAH, tuvieron un mayor riesgo de eventos cardíacos desfavorables durante el seguimiento. Los fármacos estimulantes no modificaron significativamente el intervalo QTc medio. Sin embargo, una pequeña proporción de individuos de la cohorte de estudio presentó un incremento del QTc de 30-60 milisegundos hasta superar los 470-500 milisegundos.
Los tres estudios observacionales más importantes realizados en adultos que abordan la cuestión de si los fármacos estimulantes y no estimulantes recetados se asocian a acontecimientos cardiovasculares adversos son los de Holick y otros, Schelleman y otros, y Habel y otros. Holick et al. realizaron su estudio en una cohorte emparejada de 21.606 iniciadores de medicación estimulante para el TDAH, 21.606 iniciadores de atomoxetina y 42.993 cohortes de población general emparejadas por edad y sexo (mayores o iguales a 18 años) entre 2003 y 2006. En su análisis secundario observaron un mayor riesgo de ataque isquémico transitorio solamente y no de accidente cerebrovascular, entre los adultos que iniciaron la medicación para el TDAH en comparación con la población general. Sin embargo, a diferencia del análisis primario, la cohorte de la población general no se emparejó con la cohorte combinada de usuarios de atomoxetina y estimulantes de prescripción médica mediante el emparejamiento por propensión.
Schelleman et al. emparejaron a 43.999 nuevos usuarios de metilfenidato con 175.955 no usuarios en adultos (mayores o iguales a 18 años de edad) e informaron de que el metilfenidato se asocia con un riesgo 1,8 veces mayor de muerte súbita o arritmia ventricular, pero no se observó una tendencia similar para el ictus, el infarto de miocardio o la combinación de ictus e infarto de miocardio. El inconveniente de este estudio fue que los análisis primarios se ajustaron sólo por edad y fuente de datos. Hubo riesgos menores pero significativamente mayores de muerte súbita, arritmia ventricular y muerte por todas las causas, similares a los análisis primarios, con análisis posteriores que utilizaron puntuaciones de propensión para abordar los factores de confusión.
El más extenso y más grande de los tres estudios de adultos realizados por Habel et al. no informó de ningún aumento del riesgo de infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca y accidente cerebrovascular entre 150.359 adultos usuarios de estimulantes de prescripción para el TDAH durante una mediana de exposición corta (0,33 años) en comparación con 292.839 no usuarios en adultos de 25 a 64 años. Sorprendentemente, los resultados estadísticos sugirieron que los medicamentos para el TDAH tienen un efecto protector con respecto a los resultados cardiovasculares graves, lo cual, según los propios autores, es biológicamente inverosímil y muy probablemente podría atribuirse a un «efecto de usuario sano». El grupo de pacientes de los tres estudios observacionales mencionados era menos selectivo que el de los ensayos clínicos aleatorios, pero ciertamente más sano que la población general de adultos con TDAH. La mayor limitación del estudio de Habel et al. es la consideración de sólo los eventos cardiovasculares graves, lo que atenuó la conclusión absoluta a pesar del gran tamaño de la muestra.
Estos resultados fueron similares a los de otros dos estudios realizados en niños y adultos jóvenes. McCarthy et al. no mostraron un aumento del riesgo de muerte súbita asociado a los estimulantes y a la atomoxetina en pacientes de 2 a 21 años . Cooper et al. realizaron un estudio de cohortes retrospectivo en niños y adultos jóvenes de 2 a 24 años y mostraron que los usuarios actuales de fármacos para el TDAH no presentaban un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares graves, aunque el límite superior del intervalo de confianza del 95% indicaba que no podía descartarse una duplicación del riesgo. Sin embargo, la magnitud absoluta de ese aumento del riesgo sería baja.
Las preocupaciones de seguridad con respecto al uso de estimulantes de prescripción han guiado la política reguladora gubernamental de vez en cuando. Las recomendaciones clínicas actuales enfatizan la necesidad de evaluar los antecedentes cardíacos personales y familiares del paciente antes de iniciar la farmacoterapia para el TDAH, estando atentos a los antecedentes cardiovasculares anormales (p. ej., muerte súbita/inesperada prematura en niños o adultos jóvenes, arritmias clínicamente importantes, síndrome de QT prolongado, miocardiopatía hipertrófica y síndrome de Marfan) . La FC y la PA deben medirse antes de iniciar la medicación y de forma rutinaria durante el tratamiento. El cribado universal de electrocardiograma no ha demostrado ser rentable, ya que no ha demostrado ningún beneficio incremental en la prevención de la muerte súbita cardíaca en niños con TDAH . El cribado del electrocardiograma y la consulta al cardiólogo se recomiendan para los pacientes con TDAH que tienen antecedentes positivos de anomalías cardíacas estructurales y, aunque el electrocardiograma de referencia antes de iniciar la medicación para el TDAH es considerado razonable por la ACC/AHA, no está respaldado por la Academia Americana de Pediatría.
El nuestro es el primer informe de un caso de IAM y fibrilación auricular en un adulto que tomaba sales anfetamínicas mixtas de acción corta sin intención de sobredosis o abuso, según nuestro conocimiento. El paciente redujo su dosis anterior de 20 mg de sales mixtas de anfetamina dos veces al día a 20 mg una vez al día. Sin embargo, el día de la presentación consumió una dosis superior a su dosis total diaria de sales de anfetamina mixtas. La asociación temporal de IAM y fibrilación auricular con una dosis superior a la habitual de sales mixtas de anfetamina hace que las anfetaminas sean la etiología más plausible. Es difícil determinar si la fibrilación auricular se produjo de forma independiente o se vio exacerbada por una dosis de estimulante superior a la habitual. El uso simultáneo de alcohol con estimulantes puede haber tenido efectos aditivos. Las enzimas del citocromo P450 en el hígado participan en el metabolismo tanto del alcohol como de la anfetamina. El alcohol compite con la anfetamina en el metabolismo hepático y, por tanto, puede aumentar la biodisponibilidad de la anfetamina
En un consumidor adulto de estimulantes, en ausencia de factores de riesgo cardiovascular, el vasoespasmo coronario, ya sea epicárdico o microvascular, puede ser una razón predominante de IAM. Estos pacientes suelen presentar un dolor torácico atípico. El diagnóstico de IAM implica la elevación de los biomarcadores de necrosis miocárdica, los síntomas isquémicos y los cambios en el electrocardiograma. El tratamiento de estos pacientes se guía por la presentación clínica y los estudios de imagen iniciales empleados para evaluar la función ventricular izquierda y la permeabilidad coronaria. Aquellos con dolor torácico persistente, inestabilidad hemodinámica y aumento de los niveles de troponina deben ser tratados caso por caso.
El TDAH en adultos es significativamente perjudicial y el uso de estimulantes del SNC entre los adultos va en aumento. Es probable que en los próximos años un número cada vez mayor de población adulta con TDAH no saludable esté expuesta al tratamiento con estimulantes del SNC. En la actualidad no se pueden sacar conclusiones definitivas sobre la seguridad cardiovascular general de estos agentes para los pacientes con distinto riesgo de enfermedad cardiovascular o en relación con la exposición crónica al tratamiento. En la actualidad, se dispone de menos datos para orientar e informar la práctica clínica en muchos pacientes con TDAH en adultos y enfermedad cardiovascular concomitante y/o factores de riesgo.
4. Conclusión
El debate en curso sobre la seguridad cardiovascular de estos medicamentos ha llegado para quedarse y subraya el reto de establecer de forma concluyente la seguridad y la necesidad de evaluar el riesgo en el contexto de la práctica clínica en evolución. Las investigaciones científicas prospectivas deberían incluir la monitorización cardiovascular sistémica en los ensayos clínicos, estudios cardiovasculares más amplios y prolongados y estudios epidemiológicos a gran escala para ayudar a obtener información con respecto al impacto cardiovascular tanto a corto como a largo plazo de los estimulantes del SNC en adultos con TDAH.
Consentimiento
Se obtuvo el consentimiento del paciente para la publicación de este trabajo.
Divulgación
B. H. Curry es el autor principal.
Intereses en conflicto
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.