Un catalizador (centro) a base de iridio (bola azul) puede cortar un átomo de hidrógeno (bolas blancas) de un grupo metilo terminal (arriba y abajo a la izquierda) para añadir un compuesto de boro-oxígeno (rosa y rojo) que se cambia fácilmente por grupos químicos más complicados. La reacción funciona con cadenas simples de hidrocarburos (reacción superior) o con compuestos de carbono más complicados (reacción inferior). La exquisita selectividad de esta reacción catalítica se debe al grupo metilo (amarillo) que se ha añadido al catalizador de iridio. Las bolas negras son átomos de carbono; las rojas, de oxígeno; las rosas, de boro. (Imagen de la UC Berkeley por John Hartwig)
El enlace químico más común en el mundo de los seres vivos -el que se establece entre el carbono y el hidrógeno- se ha resistido durante mucho tiempo a los intentos de los químicos por descifrarlo, frustrando los esfuerzos por añadir nuevas campanas y silbatos a las antiguas moléculas basadas en el carbono.
Ahora, tras casi 25 años de trabajo de los químicos de la Universidad de California en Berkeley, esos enlaces de hidrocarburos -dos tercios de todos los enlaces químicos del petróleo y los plásticos- han cedido totalmente, abriendo la puerta a la síntesis de una gran variedad de moléculas orgánicas novedosas, incluidos los fármacos basados en compuestos naturales.
«Los enlaces carbono-hidrógeno suelen formar parte del armazón, la parte inerte de una molécula», dijo John Hartwig, titular de la cátedra Henry Rapoport de Química Orgánica de la UC Berkeley. «Ha sido un reto y un santo grial de la síntesis poder hacer reacciones en estas posiciones porque, hasta ahora, no ha habido ningún reactivo o catalizador que permita añadir algo en el más fuerte de estos enlaces».
Hartwig y otros investigadores habían demostrado previamente cómo añadir nuevos grupos químicos en los enlaces C-H que son más fáciles de romper, pero sólo podían añadirlos en las posiciones más fuertes de las cadenas de hidrocarburos simples.
En el número del 15 de mayo de la revista Science, Hartwig y sus colegas de la UC Berkeley describieron cómo utilizar un catalizador de nuevo diseño para añadir grupos químicos funcionales a los enlaces carbono-hidrógeno más difíciles de romper: los enlaces, normalmente en la cabeza o la cola de una molécula, donde un carbono tiene tres átomos de hidrógeno unidos, lo que se llama un grupo metilo (CH3).
«Los enlaces C-H primarios, los de un grupo metilo al final de una cadena, son los menos ricos en electrones y los más fuertes», dijo. «Suelen ser los menos reactivos de los enlaces C-H».
El becario postdoctoral de la Universidad de Berkeley Raphael Oeschger descubrió una nueva versión de un catalizador basado en el metal iridio que abre uno de los tres enlaces C-H en un grupo metilo terminal e inserta un compuesto de boro, que puede sustituirse fácilmente por grupos químicos más complejos. El nuevo catalizador era más de 50 veces más eficaz que los catalizadores anteriores e igual de fácil de trabajar.
«Ahora tenemos la capacidad de hacer este tipo de reacciones, lo que debería permitir a la gente hacer rápidamente moléculas que antes no habrían hecho», dijo Hartwig. «No diría que se trata de moléculas que no se podrían haber fabricado antes, sino que la gente no las fabricaría porque llevaría demasiado tiempo, demasiado esfuerzo de investigación, hacerlas»
La recompensa podría ser enorme. Cada año, la industria utiliza casi mil millones de libras de hidrocarburos para fabricar disolventes, refrigerantes, retardantes del fuego y otros productos químicos, y son el punto de partida típico para sintetizar fármacos.
‘Cirugía experta’ en hidrocarburos
Para demostrar la utilidad de la reacción catalítica, el becario postdoctoral de la UC Berkeley Bo Su y sus compañeros de laboratorio la utilizaron para añadir un compuesto de boro, o borano, a un átomo de carbono terminal, o primario, en 63 estructuras moleculares diferentes. A continuación, el borano puede cambiarse por cualquier grupo químico. La reacción se dirige específicamente a los enlaces C-H terminales, pero funciona en otros enlaces C-H cuando una molécula no tiene un C-H terminal.
John Hartwig en su oficina de la UC Berkeley. (Foto de la UC Berkeley por cortesía de la Facultad de Química)
«Hacemos un enlace boro-carbono utilizando boranos como reactivos -están a un par de pasos del veneno para hormigas, el ácido bórico- y ese enlace carbono-boro puede convertirse en muchas cosas diferentes», dijo Hartwig. «Clásicamente, se puede hacer un enlace carbono-oxígeno a partir de él, pero también se puede hacer un enlace carbono-nitrógeno, un enlace carbono-carbono, un enlace carbono-flúor u otros enlaces carbono-halógeno. Así que, una vez que haces ese enlace carbono-boro, hay muchos compuestos diferentes que se pueden hacer.»
El químico orgánico Varinder Aggarwal, de la Universidad de Bristol, se refirió a la reacción catalítica como una «cirugía experta» y caracterizó la nueva técnica de la UC Berkeley como «sofisticada e inteligente», según la revista Chemical and Engineering News
Una aplicación potencial, dijo Hartwig, es la alteración de compuestos naturales -productos químicos de plantas o animales que tienen propiedades útiles, como la actividad antibiótica- para mejorarlos. En la actualidad, muchas empresas farmacéuticas se centran en los productos biológicos -moléculas orgánicas, como las proteínas, utilizadas como fármacos- que también podrían alterarse con esta reacción para mejorar su eficacia.
«En el curso normal, habría que volver a fabricar todas esas moléculas desde el principio, pero esta reacción podría permitir fabricarlas directamente», dijo Hartwig. «Se trata de un tipo de química que permitiría tomar esas estructuras complejas que la naturaleza fabrica y que tienen una actividad biológica inherente, y mejorar o alterar esa actividad biológica realizando pequeños cambios en la estructura»
Dijo que los químicos también podrían añadir nuevos grupos químicos a los extremos de las moléculas orgánicas para prepararlas para la polimerización en largas cadenas nunca antes sintetizadas.
«Podría permitir tomar moléculas que serían abundantes en la naturaleza, moléculas de origen biológico como los ácidos grasos, y poder derivarlas en el otro extremo con fines poliméricos», dijo.
La larga historia de la Universidad de Berkeley con los enlaces C-H
Los químicos llevan mucho tiempo intentando realizar adiciones específicas a los enlaces carbono-hidrógeno, una reacción denominada activación C-H. Un sueño aún inalcanzado es convertir el metano -un subproducto abundante, pero a menudo desperdiciado, de la extracción de petróleo y un potente gas de efecto invernadero- en un alcohol llamado metanol que puede utilizarse como punto de partida en muchas síntesis químicas en la industria.
Robert Bergman, profesor emérito Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emérito, en el Departamento de Química.
En 1982, Robert Bergman, ahora profesor emérito de química de la UC Berkeley, demostró por primera vez que un átomo de iridio podía romper un enlace C-H en una molécula orgánica e insertarse a sí mismo y a un ligando unido entre el carbono y el hidrógeno. Aunque supuso un gran avance en la química orgánica e inorgánica, la técnica era poco práctica, ya que requería un átomo de iridio por cada enlace C-H. Diez años más tarde, otros investigadores encontraron la forma de utilizar el iridio y otros metales de transición, como el tungsteno, como catalizadores, en los que un solo átomo podía romper y funcionalizar millones de enlaces C-H.
Hartwig, que fue estudiante de posgrado con Bergman a finales de la década de 1980, continuó con los enlaces C-H no reactivos y en el año 2000 publicó un artículo en Science en el que describía cómo utilizar un catalizador basado en el rodio para insertar boro en los enlaces C-H terminales. Una vez insertado el boro, los químicos podían cambiarlo fácilmente por otros compuestos. Con posteriores mejoras de la reacción y cambiando el metal de rodio a iridio, algunos fabricantes han utilizado esta reacción catalítica para sintetizar fármacos modificando diferentes tipos de enlaces C-H. Pero la eficacia de las reacciones en los enlaces C-H de los extremos de las cadenas de carbono seguía siendo baja, porque la técnica requería que los químicos reactivos fueran también el disolvente.
Con la incorporación de la nueva reacción catalítica, los químicos pueden ahora pegar químicos en casi cualquier tipo de enlace carbono-hidrógeno. En la reacción, el iridio corta un átomo de hidrógeno terminal y el boro lo sustituye; otro compuesto de boro flota con el átomo de hidrógeno liberado. El equipo unió un nuevo ligando al iridio -un grupo metilo llamado 2-metilfenantrolina- que aceleró la reacción entre 50 y 80 veces respecto a los resultados anteriores.
Hartwig reconoce que estos experimentos son un primer paso. Las reacciones varían del 29% al 85% en su rendimiento del producto final. Pero está trabajando en mejoras.
«Para nosotros, demuestra que sí se puede hacer esto, pero necesitaremos hacer catalizadores aún mejores. Sabemos que el objetivo final es alcanzable si podemos aumentar nuestros índices en un factor de 10, digamos. Entonces, deberíamos ser capaces de aumentar la complejidad de las moléculas para esta reacción y conseguir mayores rendimientos», dijo Hartwig. «Es un poco como la milla de cuatro minutos. Una vez que se sabe que algo puede lograrse, mucha gente es capaz de hacerlo, y lo siguiente que se sabe es que estamos corriendo una milla de tres minutos y tres cuartos».
Otros coautores del trabajo son Isaac Yu, estudiante de primer año de posgrado; el antiguo estudiante visitante Christian Ehinger, ahora en la ETH Zürich, una universidad pública de investigación en Suiza; el becario posdoctoral Erik Romero y el estudiante universitario Sam He.