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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción.

Valaciclovir se convierte rápida y casi completamente en el hombre en aciclovir, probablemente por la enzima valaciclovir hidrolasa. El aciclovir es un inhibidor específico de los virus del herpes, con actividad in vitro frente a los virus del herpes simple (HSV) tipo I y tipo II (IC50 0,1-3,0 micromolar), el virus de la varicela zoster (VZV) (IC50 1,6-5,1 micromolar) y el citomegalovirus humano (HCMV) (IC50 10 a > 200 micromolar). El aciclovir inhibe la síntesis de ADN del virus del herpes una vez que ha sido fosforilado a la forma activa de trifosfato. La primera etapa de la fosforilación requiere la actividad de una enzima específica del virus, la timidina quinasa en las células infectadas por el VHS y el VZV o la proteína quinasa en las células infectadas por el HCMV. Este requisito de activación del aciclovir por una enzima específica del virus explica en gran medida su selectividad única. El proceso de fosforilación se completa (conversión de monofosfato a trifosfato) por las quinasas celulares. El trifosfato de aciclovir inhibe de forma competitiva la ADN polimerasa del virus y la incorporación de este análogo de nucleósido da lugar a la terminación obligatoria de la cadena, deteniendo la síntesis de ADN del virus y bloqueando así la replicación del mismo.

Efectos farmacodinámicos.

Farmacodinámica/desarrollo de la resistencia.

La resistencia al aciclovir se debe normalmente a un fenotipo deficiente de timidina quinasa. En modelos animales, la aptitud viral y la patogenicidad de este fenotipo parecen reducirse. Con poca frecuencia, se ha descrito una sensibilidad reducida al aciclovir como resultado de alteraciones sutiles en la timidina quinasa o la ADN polimerasa del virus. La virulencia de estas variantes en modelos animales se asemeja a la del virus de tipo salvaje.
La resistencia del VHS y del VZV al aciclovir se produce por los mismos mecanismos. Aunque la mayoría de los mutantes resistentes al aciclovir aislados hasta ahora en pacientes inmunodeprimidos han resultado ser mutantes deficientes en TK, también se han aislado otros mutantes en los que interviene el gen viral TK (TK parcial y TK alterado) y la ADN polimerasa. Los mutantes negativos de TK pueden causar una enfermedad grave en pacientes inmunodeprimidos. La posibilidad de resistencia viral a valaciclovir (y, por tanto, a aciclovir) debe tenerse en cuenta en los pacientes que muestren una mala respuesta clínica durante el tratamiento.

Infecciones por herpes zoster.

Se compararon dos dosis de valaciclovir con las de aciclovir en un ensayo aleatorio a doble ciego en pacientes inmunocompetentes de 50 años o más con herpes zoster (n = 1141). Todos los pacientes fueron tratados en las 72 horas siguientes a la aparición de la erupción. Valaciclovir 1 g tres veces al día durante siete días logró reducciones estadísticamente significativas en la duración del dolor asociado al zoster (que es la suma del dolor agudo y la neuralgia posherpética) y en la duración de la neuralgia posherpética en comparación con aciclovir. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tres tratamientos para la resolución de la erupción. Véase la Tabla 9.
No hubo diferencias significativas en la duración del dolor asociado al zoster cuando el tratamiento se inició dentro de las 48 horas o las 72 horas. Se observó que los pacientes tratados dentro de las 48 horas siguientes a la aparición de la erupción presentaban tasas de curación más rápidas, medidas por la duración de la formación de nuevas lesiones y el tiempo hasta la formación de costras o la curación del 50% o más de las lesiones. Por tanto, se obtiene un mayor beneficio si el fármaco se inicia en las primeras 48 horas. Véase la figura 1.
En un segundo ensayo controlado con placebo en pacientes menores de 50 años (n = 399), la demostración de la eficacia se limitó a una pequeña disminución del tiempo medio hasta el cese de la formación de nuevas lesiones. No se demostraron efectos significativos para otros resultados del herpes zóster en este grupo de edad. No obstante, los ocasionales pacientes más jóvenes con herpes zóster grave pueden beneficiarse del tratamiento con valaciclovir. El herpes zóster suele ser una afección más leve en los pacientes más jóvenes.
En el zóster oftálmico, se ha demostrado que el aciclovir oral reduce la incidencia de queratitis estromal y tanto la incidencia como la gravedad de la uveítis anterior, pero no otras complicaciones oculares ni el dolor agudo. La dosis recomendada de valaciclovir produce concentraciones plasmáticas de aciclovir más elevadas que las asociadas a estos efectos beneficiosos.

Herpes labial (herpes labial).

Se realizaron dos ensayos clínicos doblemente ciegos y controlados con placebo en 1.856 adultos y adolescentes sanos e inmunocompetentes (≥ 12 años) con antecedentes de herpes labial recurrente. Los pacientes autoiniciaron la terapia ante los primeros síntomas y antes de cualquier signo de herpes labial. La mayoría de los pacientes iniciaron el tratamiento en las dos horas siguientes a la aparición de los síntomas.

Los dos ensayos investigaron la duración del episodio basada en el médico y la prevención/bloqueo del desarrollo de la lesión de herpes labial como criterios de valoración primarios y secundarios diametralmente opuestos.
Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en tres grupos: valaciclovir 2 g dos veces al día durante un día o valaciclovir 2 g dos veces al día durante un día, seguido de 1 g dos veces al día en el día 2, o placebo en ambos días.
Un análisis integrado de ambos ensayos mostró una prevención/bloqueo estadísticamente significativa de la aparición de lesiones en el 44% de los pacientes con tratamiento de un día en comparación con el 37% que recibió placebo. La duración media del herpes labial en el análisis integrado mostró una reducción significativa de la duración de aproximadamente un día en comparación con el placebo. La población ITT mostró que la duración media de los episodios fue de 6,2 días en el grupo de placebo, y de 5,2 días en el grupo de un día, lo que supuso una diferencia de tratamiento de -1,0 días (IC -1,4, -0,6).
Los resultados del estudio único mostraron que la duración media de los episodios de herpes labial fue aproximadamente un día menor en los sujetos tratados en comparación con el placebo. Para la población ITT, cuando se evaluó como criterio de valoración primario, la duración media de los episodios fue de 6,1 días en el grupo de placebo y de 5,0 días en el grupo de un día, lo que supone una diferencia de tratamiento de -1,1 días (IC -1,6, -0,6). Cuando se probó como criterio de valoración secundario, para la población ITT, la duración media de los episodios fue de 6,3 días en el grupo de placebo y de 5,3 días en el grupo de un día, dando una diferencia de tratamiento de -1,0 días (IC -1,5, -0,5).
La aparición de lesiones se evitó en el 43-44% de los pacientes con tratamiento de valaciclovir de un día en comparación con el 35-38% de los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias significativas entre los sujetos que recibieron valaciclovir o placebo en cuanto a la prevención de la progresión de las lesiones del herpes labial más allá de la fase papular cuando se probó como criterio de valoración primario o secundario.
No hay datos sobre la eficacia del tratamiento iniciado después del desarrollo de los signos clínicos de un herpes labial, es decir, pápula, vesícula o úlcera. La pauta de dos días no ofreció un beneficio adicional sobre la pauta de un día.
Los datos se basan en el tratamiento de un único episodio de herpes labial.

Tratamiento agudo de las infecciones iniciales y recurrentes por el virus del herpes simple (VHS).

Se realizaron cuatro grandes ensayos multicéntricos, aleatorizados y a doble ciego en adultos con infecciones por herpes simple. Estos estudios incluyeron un total de 3.569 pacientes tratados, de los cuales 1941 recibieron valaciclovir.

Infecciones genitales iniciales por herpes simple.

Un estudio comparó valaciclovir (1.000 mg dos veces al día) con aciclovir (200 mg cinco veces al día) administrado durante diez días en pacientes inmunocompetentes con herpes genital inicial (primario o primer episodio). Los pacientes acudieron a la clínica para recibir tratamiento dentro de las 72 horas siguientes a los primeros signos o síntomas de herpes genital.
Los pacientes fueron asignados al azar para recibir valaciclovir (n = 323) o Zovirax (n = 320) durante diez días. La mediana del tiempo de curación de la lesión fue de nueve días en cada grupo de tratamiento. La mediana del tiempo hasta el cese de la excreción del virus fue de tres días en cada grupo de tratamiento. La mediana del tiempo hasta el cese del dolor fue de cinco días en cada grupo de tratamiento.

Infecciones genitales recurrentes por herpes simple.

Los otros tres estudios incluyeron a pacientes inmunocompetentes con antecedentes de infecciones recurrentes por herpes genital. Estos estudios compararon valaciclovir (1000 mg y/o 500 mg dos veces al día) con aciclovir (200 mg cinco veces al día) y/o placebo, administrados durante cinco días. Los pacientes autoiniciaron la terapia dentro de las 24 horas siguientes al primer signo o síntoma de un episodio de herpes genital recurrente.
Los criterios de valoración de la eficacia primarios en cada estudio fueron: tiempo de curación de la lesión y dolor/molestia; proporciones de pacientes en los que se evitaron las lesiones (lesiones abortadas); diseminación viral.
En un estudio, los pacientes fueron aleatorizados para recibir cinco días de tratamiento con valaciclovir 500 mg bid (n = 360) o placebo (n = 259).

Duración de las lesiones.

La mediana del tiempo de curación de las lesiones fue de cuatro días en el grupo que recibió valaciclovir 500 mg frente a seis días en el grupo de placebo.

Cese de la excreción viral.

Cese del dolor.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el cese del dolor fue de tres días en el grupo que recibió valaciclovir 500 mg frente a cuatro días en el grupo placebo. Los resultados que apoyan la eficacia se repitieron en los otros dos estudios.

Prevención del desarrollo de lesiones (episodios abortados).

El análisis conjunto de los tres estudios también mostró que el uso de valaciclovir en pacientes que iniciaron por sí mismos el tratamiento en el pródromo aumentó las posibilidades de prevenir el desarrollo de lesiones (episodios abortados) entre un 31% y un 44% en comparación con el placebo.

Prevención de las infecciones genitales recurrentes por el virus del herpes simple (VHS).

Se realizaron tres grandes ensayos multicéntricos, doblemente ciegos y aleatorizados para investigar la eficacia de valaciclovir en la prevención de la infección genital recurrente por VHS. Dos estudios evaluaron la enfermedad en individuos inmunocompetentes, mientras que el tercero evaluó a una población inmunocomprometida (infectada por el VIH).

Pacientes inmunocompetentes.

Los dos ensayos realizados en pacientes inmunocompetentes incluyeron un total de 1861 pacientes, de los cuales 1366 recibieron valaciclovir durante un máximo de 52 semanas. El criterio de valoración primario en ambos ensayos se definió como la primera recurrencia clínica de la infección por VHS, y la proporción libre de recurrencia al final de los 12 meses fue otro criterio de valoración. En el estudio BQRT/95/0026, se comparó el tratamiento de 500 mg una vez al día con valaciclovir con el placebo en pacientes con un historial de al menos ocho recidivas al año. La recurrencia clínica se definió como las lesiones que alcanzaban el estadio de pápula/vesícula, y el valaciclovir retrasó o evitó el 85% de las recurrencias en comparación con el placebo.
El estudio BQRT/96/0001 fue un estudio a doble ciego que comparó una variedad de dosis de valaciclovir y aciclovir con placebo. La recurrencia clínica se definió como lesiones en el estadio de mácula/pápula. Dado que la infección por VHS se había identificado como un fuerte factor pronóstico en estudios anteriores sobre el herpes genital, se realizaron análisis de subgrupos en función de los antecedentes de recidiva. Los resultados de los análisis de riesgos proporcionales (cocientes de riesgo e IC del 95%) para las comparaciones del tratamiento activo con el placebo obtenidos dentro de cada subgrupo se presentan en la Tabla 10.
Los resultados muestran que 250 mg dos veces al día ofrecieron la mejor eficacia clínica para la supresión de las recurrencias del herpes genital en este grupo de pacientes. Sin embargo, la misma dosis diaria total administrada como dosis única diaria (es decir, 500 mg una vez al día) fue también muy eficaz, como se confirmó con el estudio BQRT/95/0026.
Aunque 1000 mg diarios fueron más eficaces que 500 mg una vez al día en el primer estudio, la diferencia marginal entre ambos no justificó la exposición a largo plazo al doble de la dosis diaria. El cociente de riesgos al comparar valaciclovir 1000 mg una vez al día y 500 mg una vez al día indicó un aumento de la eficacia de sólo un 12% aproximadamente (cociente de riesgos 0,879, IC 95% 0,637, 1,211).

Pacientes inmunocomprometidos.

Un tercer estudio examinó a un total de 1062 pacientes inmunocomprometidos (infectados por el VIH, con recuentos de CD4+ de ≥ 100/mm3 en el momento de la inscripción), de los cuales 713 recibieron valaciclovir (1000 mg una vez al día, 500 mg dos veces al día, 48 semanas) en comparación con 349 pacientes que recibieron aciclovir (400 mg dos veces al día, 48 semanas). El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta la primera recidiva del VHS (aparición de máculas/pápulas). El estudio demostró que valaciclovir 500 mg dos veces al día es tan eficaz como aciclovir para prevenir o retrasar las infecciones por VHS en pacientes inmunodeprimidos. Valaciclovir 500 mg dos veces al día fue significativamente más eficaz que valaciclovir 1000 mg una vez al día.

Reducción de la transmisión del virus del herpes simple genital.

El estudio HS2AB3009 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó valaciclovir 500 mg una vez al día durante ocho meses en la prevención de la transmisión del VHS-2 en parejas monógamas heterosexuales. Recibieron el tratamiento 1484 parejas, de las cuales 741 recibieron placebo y 743 recibieron valaciclovir. Las parejas fuente debían ser seropositivas al VHS-2 y tener un historial de herpes genital recurrente con menos de diez recurrencias al año. Las parejas susceptibles no podían ser seropositivas al VHS-2, pero sí al VHS-1. Se animó a las parejas a practicar sexo seguro (incluyendo el uso de preservativos). El criterio de valoración principal del estudio fue la proporción de parejas que desarrollaron evidencia clínica de un primer episodio de herpes genital VHS-2 en la pareja susceptible. La evidencia clínica de un primer episodio se definió como herpes genital sintomático confirmado por análisis de laboratorio.
Los resultados de este estudio establecieron que la proporción de parejas con síntomas clínicos de herpes genital en la pareja susceptible fue mayor en el grupo de placebo que en el grupo de valaciclovir (2,2% frente a 0,5% respectivamente). El riesgo de transmisión del herpes genital sintomático se redujo en un 75% (IC del 95%: 26%, 92%, p = 0,011) en el grupo de valaciclovir, una diferencia que es clínica y estadísticamente significativa.
Los resultados del análisis del tiempo hasta el acontecimiento confirman los del criterio de valoración principal, siendo el tiempo hasta los síntomas clínicos significativamente más largo en el grupo de valaciclovir en comparación con el grupo de placebo (p = 0.008).
La proporción de parejas con adquisición global* de infección genital por VHS-2 en la pareja susceptible fue del 3,6% (27/741) en el grupo de placebo y del 1,9% (14/743) en el grupo de valaciclovir (p = 0,054, riesgo relativo aproximado (IC 95%): 0,52 (0,27, 0,97). Estos análisis muestran que hubo una reducción del 48% en el riesgo de adquirir la infección por VHS-2 en el grupo de valaciclovir en comparación con el grupo de placebo. Esta diferencia se acercó a la significación estadística para la adquisición global.
(*Adquisición global: en las que la pareja susceptible adquirió la infección por herpes genital VHS-2, documentada sólo por seroconversión del VHS-2, o por seroconversión y/o detección del virus por cultivo o PCR, e independientemente de la presencia de síntomas clínicos).
El resultado del análisis del tiempo hasta la adquisición global del VHS-2 (cociente de riesgos instantáneos: 0,52; IC 95%: 0.27, 0,99), que permite explícitamente la duración diferencial del seguimiento, es estadísticamente significativo (p = 0,039).
La proporción de parejas con seroconversión del VHS-2 en la pareja susceptible fue del 3,2% (24/741) en el grupo de placebo y del 1,6% (12/743) en el grupo de valaciclovir (p = 0,060, riesgo relativo aproximado (IC 95%): 0,50 (0,25, 0,99)).
La proporción de parejas con seroconversión asintomática en la pareja susceptible fue del 1,5% (11/741) en el grupo de placebo y del 1,3% (10/743) en el grupo de valaciclovir (p = 0,996), riesgo relativo aproximado (IC 95%): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciclovir fue eficaz para reducir el riesgo de recidiva genital del VHS-2 en las parejas de origen (la proporción de parejas de origen con una recidiva genital del VHS-2 fue: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), siendo el tiempo hasta la primera recidiva significativamente mayor en el grupo de valaciclovir en comparación con el grupo de placebo (p < 0.001; cociente de riesgos 0,30, IC del 95%: 0,26, 0,35).
La incidencia del criterio de valoración primario fue mayor en las parejas susceptibles femeninas que en las masculinas. La proporción de parejas femeninas susceptibles en las que se notificó evidencia clínica de un primer episodio de infección genital por VHS-2 fue del 4,1% (10/244) en el grupo de placebo y del 0,8% (2/244) en el grupo de valaciclovir. La proporción de parejas masculinas susceptibles en las que se notificó evidencia clínica de un primer episodio de infección genital por VHS-2 fue del 1,2% (6/497) en el grupo de placebo y del 0,4% (2/499) en el grupo de valaciclovir.
El perfil de seguridad de valaciclovir en este estudio fue similar al del placebo, y al demostrado previamente para este régimen de dosificación en una población similar.

Profilaxis de la infección y enfermedad por citomegalovirus (CMV), tras el trasplante de órganos.

Se realizaron tres estudios clínicos aleatorizados, a doble ciego, para investigar la eficacia y seguridad de valaciclovir en la profilaxis de la infección y enfermedad por CMV tras el trasplante renal o cardíaco. Estos estudios incluyeron un total de 643 pacientes, de los cuales 320 recibieron valaciclovir, 13 recibieron aciclovir y 310 recibieron placebo.
El criterio de valoración primario de la eficacia en los estudios de trasplante renal fue el desarrollo de enfermedad por CMV y el criterio de valoración primario en el estudio de trasplante cardíaco fue el desarrollo de antigenaemia por CMV. Los criterios de valoración secundarios de los estudios incluyeron la enfermedad por CMV (estudio de trasplante cardíaco), la infección por CMV, la reducción del rechazo agudo del injerto, el menor número de infecciones bacterianas o fúngicas oportunistas y la reducción de la enfermedad por virus del herpes (VHS, VZV).

Estudios de trasplante renal.

En los dos estudios de trasplante renal participaron un total de 616 receptores de trasplante renal, de los cuales 306 recibieron una dosis diaria de 2 g de valaciclovir cuatro veces al día (ajustada según el aclaramiento de creatinina para la función renal) y 310 recibieron placebo durante 90 días. Los pacientes se estratificaron según el estado serológico respecto al CMV del donante y del receptor (receptores seropositivos frente a receptores seronegativos de un injerto procedente de un donante seropositivo). Los pacientes comenzaron el fármaco del estudio dentro de las 72 horas posteriores al trasplante y continuaron el tratamiento durante 90 días (período de tratamiento) recibiendo, tras el ajuste por función renal, una dosis media diaria de 4,7 g ( sujetos) y 5,3 g ( sujetos) de valaciclovir. Se evaluó la eficacia y la seguridad de los pacientes durante seis meses después del trasplante (período de estudio).
En los receptores de trasplantes renales, valaciclovir fue significativamente mejor que el placebo en la prevención o el retraso de la enfermedad por CMV en un 78% y un 82% en los estratos y respectivamente, durante el período de estudio de seis meses. Véase la figura 2.
Valaciclovir también fue significativamente mejor que el placebo para prevenir o retrasar el desarrollo de viremia, viruria y enfermedad clínica por VHS durante el periodo de estudio. Ningún receptor de valaciclovir desarrolló la enfermedad por VZV, mientras que el 2% y el 4% de los pacientes con placebo lo hicieron, en los estratos R+ y D+R- respectivamente. Además, en los pacientes D+R-, el valaciclovir demostró reducir significativamente los rechazos agudos del injerto (rechazo agudo comprobado mediante biopsia y rechazo agudo clínico en un 57% y un 45% respectivamente) y las infecciones oportunistas (48% principalmente infecciones bacterianas y fúngicas). No hubo diferencias significativas en las tasas de rechazo crónico del injerto. La función y la supervivencia del aloinjerto, incluida la proporción de pacientes con un injerto funcional en su última evaluación, fueron similares entre los grupos de tratamiento. La administración de valaciclovir se asoció a un número significativamente menor de ingresos hospitalarios y a un menor uso de ganciclovir y aciclovir para el tratamiento de la enfermedad por CMV o de otras infecciones por virus herpes, respectivamente.

Estudio de trasplante de corazón.

En el tercer estudio participaron 27 receptores de trasplante de corazón. Este estudio comparó valaciclovir (n = 14, 2 g cuatro veces al día, ajustado según el aclaramiento de creatinina para la función renal) con aciclovir (n = 13, 200 mg cuatro veces al día). El tratamiento se inició a los tres días del trasplante y se mantuvo durante 90 días. Se realizó un seguimiento de los pacientes hasta el final del sexto mes.
Durante el período de tratamiento de 90 días, el 29% de los pacientes que recibieron valaciclovir desarrollaron antigenaemia por CMV (criterio de valoración principal) en comparación con el 92% de los pacientes que recibieron aciclovir. La diferencia de tiempo hasta la antigenaemia por CMV fue estadísticamente significativa, con una mediana de tiempo hasta la antigenaemia por CMV de 19 frente a 119 días a favor del valaciclovir (HR = 0,422, IC del 95%: 0,179, 0,992; p = 0,049). Al final del periodo de estudio (tres meses después del periodo de tratamiento) la proporción de pacientes con antigenaemia por CMV fue similar en ambos brazos de tratamiento.
Se observaron reducciones notables pero no estadísticamente significativas en las tasas de infección por CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), infección sintomática por CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), enfermedad por CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) y enfermedad por VHS (valaciclovir 29%, aciclovir 54%), durante el período de tratamiento de 90 días. La incidencia de otras infecciones (bacterianas, fúngicas, por virus no herpéticos) también fue menor en el grupo de valaciclovir durante todo el período de estudio (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). No hubo diferencias significativas en las tasas de rechazo del injerto y de supervivencia entre los pacientes de valaciclovir y aciclovir al final del estudio (tres meses después del período de tratamiento). Ver Tabla 11.

Estudios de trasplante de médula ósea.

Se han realizado dos estudios clínicos adicionales para evaluar la seguridad y eficacia de valaciclovir en la profilaxis de la infección por CMV en receptores de trasplantes de médula ósea. Los datos de los acontecimientos adversos de estos ensayos son coherentes con el perfil de seguridad actual de valaciclovir.