Abstract
Helicobacter pylori (Hp) es responsable de una de las infecciones más comunes en el mundo. La prevalencia supera el 50% de la población en los países en desarrollo, y aproximadamente un tercio de los adultos están colonizados en el norte de Europa y América del Norte. Se considera un importante agente patógeno de la gastritis crónica, la úlcera péptica, la gastritis atrófica, el cáncer gástrico y el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT). La colonización por Hp modifica la composición de la microbiota gástrica, lo que podría impulsar el desarrollo de trastornos gástricos. Actualmente, un problema emergente en el tratamiento del Hp está representado por la creciente tasa de resistencia a la terapia antimicrobiana. En este contexto, la búsqueda de agentes coadyuvantes puede ser muy útil para superar este problema y la administración de probióticos puede representar una opción válida. El objetivo de esta revisión es describir los cambios en la microbiota gástrica durante la colonización por Hp, los mecanismos de acción y un posible papel de los probióticos en el tratamiento de esta infección.
1. Introducción
Helicobacter pylori (Hp) es una bacteria gramnegativa, con forma de espiral y flagelada, perteneciente al filo de las Proteobacterias, con gran capacidad para sobrevivir en el duro medio ácido del estómago. El Hp es responsable de una de las infecciones más extendidas en el mundo , y el número de sujetos infectados sigue siendo muy elevado en todo el mundo. La prevalencia supera el 50% de la población en algunas zonas del mundo, como el sur y el este de Europa, Sudamérica y Asia. El bajo nivel socioeconómico, el mal nivel de educación y las malas condiciones higiénicas son los principales factores de riesgo relacionados. En particular, alrededor de un tercio de los adultos están colonizados en el norte de Europa y América del Norte.
Varias pruebas recientes han puesto de relieve que el Hp puede modificar la composición de la microbiota gástrica y los cambios resultantes pueden desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades relacionadas con el Hp. Sin embargo, la interacción entre el huésped, la microbiota y el Hp en la patogénesis de estas enfermedades aún no se ha dilucidado por completo.
La colonización por Hp puede causar gastritis crónica, úlcera péptica, gastritis atrófica, adenocarcinoma gástrico y linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) . La gastritis por Hp se considera una enfermedad infecciosa independientemente de los síntomas y el estadio de la enfermedad, y se recomienda encarecidamente la terapia de erradicación . Sin embargo, la rápida aparición de bacterias resistentes a los antibióticos se está convirtiendo en uno de los problemas de salud pública más críticos del mundo, por lo que la elección de opciones terapéuticas para el tratamiento de la infección por Hp se enfrenta a este dilema .
En este contexto, el uso de probióticos, definidos como «microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas confieren un beneficio para la salud del huésped» puede ser útil por su actividad antibacteriana contra el Hp y por la interacción con el complejo ecosistema del huésped .
Las propiedades beneficiosas de los probióticos sobre el entorno microbiológico del huésped pueden asociarse a sus efectos potenciales sobre la microflora digestiva y el sistema inmunitario intestinal que incluyen su capacidad para competir con los patógenos intestinales, para aumentar la secreción de IgA, para modular la expresión y secreción de ARNm de citoquinas, para estimular la producción de mucinas, bacteriocinas y ácido láctico, y para modular el crecimiento de la microbiota .
El objetivo de esta revisión es proporcionar una visión general de los cambios en la composición de la microbiota gástrica durante la infección por Hp y, a continuación, evaluar el papel potencial de los probióticos en la disbiosis y la erradicación inducida por Hp. Se realizó una evaluación crítica de las pruebas de investigación clínica sobre los datos relativos a la composición de la microbiota gástrica y el Hp y sobre la eficacia de los probióticos para tratar la infección por Hp y prevenir los efectos secundarios del tratamiento antimicrobiano. La búsqueda se limitó a manuscritos completos en lengua inglesa.
2. Helicobacter pylori y composición de la microbiota gástrica
El estómago siempre se ha considerado un órgano estéril. No es de extrañar que durante mucho tiempo se creyera que el bajo pH de la luz gástrica y el peristaltismo contribuían a crear un entorno adverso para la supervivencia bacteriana y la colonización microbiana estable de este órgano. Sin embargo, en 1983, el descubrimiento del Hp por parte de Marshall y Warren dio paso a un periodo de descubrimientos progresivos en el campo de la infección gástrica y aseguró un gran avance en la comprensión del entorno microecológico gástrico. La mejora de las técnicas de detección microbiana ha sido crucial. El análisis inicial se llevó a cabo mediante métodos basados en el cultivo, que albergan varias limitaciones; en particular, contemplan una gran cantidad de bacterias que todavía se consideran «incultivables» debido a la resistencia al crecimiento en medios de cultivo convencionales, a la necesidad de condiciones ambientales particulares, a la baja tasa de crecimiento bacteriano y a la interacción con otras bacterias o sus sustratos secretados . Tomados en conjunto o individualmente, estos factores pueden determinar una representación incompleta y limitada de la compleja comunidad bacteriana gástrica mostrando indebidamente una composición de la microbiota gástrica similar en los pacientes con Hp en comparación con los sujetos sanos . Por el contrario, las técnicas moleculares más recientes que permiten un estudio en profundidad de la microbiota gástrica han puesto de manifiesto una diferencia significativa en la composición de la microbiota entre los sujetos con Hp y los sanos. La técnica consiste en secuenciar el gen ribosómico 16S rRNA que contiene 9 regiones variables, que están presentes en todas las bacterias y son similares en los microorganismos de un mismo filo. Técnicamente, este tipo de análisis permite reconocer diferentes especies bacterianas a través del análisis del genoma, lo que dificulta la evaluación de la vitalidad de los microorganismos. Para evitar este inconveniente, es preferible utilizar el ARN bacteriano en lugar del ADN.
Actualmente, sabemos que, en sujetos sanos, la microbiota gástrica está compuesta principalmente por Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacterias y Actinobacterias a nivel de filos. Los géneros más presentes son Streptococcus, seguido de Veillonella, Prevotella, Fusobacterium y Rothia . Los análisis realizados en el jugo gástrico y en las biopsias han sugerido que la densidad de la microbiota gástrica es menor que en otras partes del tracto gastrointestinal (GI), contando con unas 101-103 UFC/ml.
La presencia de bacterias en el estómago es posible debido al progresivo cambio de pH desde el lumen gástrico (pH 1-2) a la superficie de la mucosa (pH 6-7) recubierta de moco que es secretado activamente por las glándulas gástricas. Este gradiente de pH permite el desarrollo de diferentes ambientes que permiten el crecimiento de microorganismos, siendo la superficie mucosa la zona gástrica más hospitalaria . La colonización por Hp de la mucosa gástrica altera este hábitat gástrico mediante la deconstrucción de la capa mucosa y la alcalinización del jugo gástrico.
En los sujetos positivos para Hp, el análisis molecular mostró una disminución global de la diversidad bacteriana con la prevalencia absoluta a nivel de filos de Proteobacterias, seguido de Firmicutes, Bacteroidetes y Actinobacterias. En el subanálisis de géneros, excluyendo el Hp que resulta ser la especie más representada, los Streptococcus son comúnmente la segunda bacteria detectada . Un interesante estudio realizado por Andersson et al., en el que se evaluaron muestras de sujetos sanos y seropositivos al Hp, demostró que la presencia del Hp provoca una reducción de la diversidad microbiana. En los sujetos con Hp sólo se encontraron 33 filotipos, en comparación con un surtido rico y diversificado de microorganismos gástricos de unos 262 filos en las personas sanas, lo que pone de manifiesto esta diferencia.
Para establecer si las alteraciones de la microbiota gástrica encontradas en concomitancia con la infección por Hp eran inducidas por la hipoclorhidria, Parsons et al. analizaron la composición de la microbiota gástrica en diversas condiciones de hipoclorhidria y en sujetos sanos. Como se ha descrito anteriormente, también en este estudio el estómago de los sujetos sanos contiene la mayor diversidad bacteriana en comparación con otros grupos. Curiosamente, el grupo de IBP muestra una caracterización de la microbiota que es similar en un estómago sano, a pesar del estado hipoclorhídrico debido al uso del fármaco. Se encontró una diferencia significativa en la diversidad microbiana al comparar los sujetos sanos con las condiciones relacionadas con Hp y un dato interesante surge de la comparación entre la gastritis por Hp y la gastritis atrófica relacionada con Hp. De hecho, no se encontraron diferencias significativas entre estas dos condiciones, lo que sugiere que, en los pacientes del subgrupo Hp, el papel de las bacterias puede ser superior en la inducción de cambios en la composición de la microbiota gástrica en comparación con la hipoclorhidria .
Los cambios en la microbiota gástrica debido a la infección por Hp pueden estar relacionados con las propiedades intrínsecas de las bacterias. De hecho, el Hp está provisto de actividades de oxidasa, catalasa y ureasa. La ureasa es una metaloenzima capaz de convertir la urea en amoníaco y bicarbonato que es responsable del aumento local del pH gástrico y del paso seguro al lumen gástrico. Los flagelos de Hp permiten al patógeno atravesar la capa de moco impulsado por el gradiente de pH, permitiendo así la invasión de la mucosa gástrica. Una vez establecida, la Hp expone adhesinas (HopQ, HopP y HopS) que permiten una estrecha adhesión específica a las células epiteliales gástricas y, en consecuencia, la expresión de los factores de virulencia CagA y VacA que median la actividad citotóxica . Los daños en la mucosa atraen a los polimorfonucleares y a otras células inmunitarias que probablemente contribuyen al daño gástrico mediante la producción de citoquinas y otras sustancias proinflamatorias. Probablemente, estos factores que crean un entorno hostil dificultan la supervivencia de las otras bacterias, permitiendo el establecimiento de la disbiosis gástrica.
3. Erradicación de Helicobacter pylori y administración de probióticos
Según el Informe de Consenso de Maastricht V, la terapia triple estándar, inhibidor de la bomba de protones (IBP) + amoxicilina (AMX) + claritromicina (CLR), se considera el tratamiento empírico de primera línea en zonas de baja resistencia a la CLR. Cuando la resistencia regional a la CLR es alta, considerando el 15% de la población como el borde, se recomienda la terapia cuádruple sin bismuto con PPI + AMC + metronidazol (MTZ) + CLR. En todos estos casos, la terapia cuádruple con bismuto puede usarse como alternativa y se recomienda como tratamiento de primera línea en áreas con alta resistencia dual CLR-MTZ. El beneficio de la erradicación del Hp se ha demostrado en enfermedades como la úlcera péptica, el linfoma MALT, la anemia ferropénica, la púrpura trombocitopénica idiopática y la deficiencia de vitamina B12 . La resistencia a los antibióticos está provocando un aumento de las estimaciones de fracasos terapéuticos, como demuestra la creciente tasa de cepas resistentes a la RLC, que ha alcanzado el 40-50% en algunas zonas del mundo .
En base a los datos de la literatura (Tabla 1), se desprende que algunos probióticos asociados a la terapia antibiótica pueden mejorar la tasa de erradicación del Hp y además, pueden reducir los efectos secundarios deletéreos debidos a la terapia antimicrobiana como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, hinchazón y alteraciones del gusto que ocasionalmente son responsables de la retirada del tratamiento .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
O: omeprazol; P: pantoprazol; E: esomeprazol; C: claritromicina; A: amoxicilina; L: levofloxacino; T: tinidazol.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
El papel de la administración de cepas de Lactobacillus en el tratamiento de la infección por Hp y en la prevención de los efectos secundarios de la terapia antimicrobiana ha sido bien documentado. La suplementación de estos probióticos puede reducir directamente la tasa de crecimiento del Hp y su colonización. En un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado realizado por Ojetti et al., la adición de un probiótico (L. reuteri 1 × 108 UFC tid durante 14 días) al tratamiento de segunda línea basado en levofloxacino mostró una tasa de erradicación adicional del 20% en comparación con el tratamiento antibiótico solo, seguida de una reducción consistente de síntomas como la diarrea y las náuseas . Armuzzi et al. inscribieron a 120 sujetos asintomáticos con Hp positivo que fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento: uno que recibió la triple terapia anti-Hp (PPI 40 mg bid, CLR 500 mg bid y tinidazol 500 mg bid) y el otro que recibió la misma terapia antibiótica asociada a un probiótico que contenía Lactobacillus GG (6 × 109 de bacterias viables) bid durante 14 días. El análisis documentó una mejora de los síntomas gastrointestinales en el grupo que recibió el suplemento probiótico, con una reducción significativa de las alteraciones del gusto (), la hinchazón () y la diarrea (). Por otra parte, no se registraron diferencias significativas en las tasas de erradicación (grupo 1 frente a grupo 2; PP: 80,7% frente a 80%, ) . También se pueden obtener excelentes resultados suministrando complementos alimenticios bebibles que contengan Lactobacilos o su sobrenadante de cultivo .
Los efectos beneficiosos de la administración de Bifidobacterium fueron analizados por Chitapanarux et al. en un ensayo doble ciego y controlado con placebo en el que se utilizó B. longum además de la triple terapia estándar. Los resultados mostraron un efecto beneficioso significativo en la tasa de erradicación de Hp (PP: 28/30, 93,33% frente a PP: 22/30, 73,33%, ) y en la reducción de la frecuencia de la diarrea (25% frente a 3,23%, ) sin resultados significativos en las náuseas (18,75 frente a 12,90%), las alteraciones del gusto (15,63% frente a 12,90%) y el dolor epigástrico (6,25 frente a 3,23%) . Sin embargo, en un estudio anterior de Yaşar et al. que incluyó a 76 pacientes con Hp positivo comprobado histopatológicamente, la adición de yogur con Bifidobacterium DN-173 a la terapia triple estándar durante 14 días dio lugar a la tasa de erradicación del 66% en comparación con el 53% con la terapia antibiótica sola. De todos modos, el aumento de la tasa de erradicación de Hp no fue estadísticamente significativo.
Saccharomyces boulardii, un probiótico de levadura, fue particularmente eficaz para reducir los efectos secundarios de la terapia de erradicación. Song et al. informaron de que la adición de este probiótico a la terapia triple basada en CLR y AMX durante 4 semanas alcanzó una tasa de erradicación del 85,4% en comparación con el 80% en ausencia del probiótico. Los efectos secundarios gastrointestinales, en particular la diarrea, fueron más frecuentes en este último grupo () . Un metaanálisis de Szajewska et al. que incluía once ECA (2.200 participantes, entre ellos 330 niños) mostró que S. boulardii aumentaba significativamente la tasa de erradicación del Hp, pero por debajo del nivel previsto. Sin embargo, este probiótico redujo significativamente los efectos secundarios, en particular la diarrea y las náuseas.
A partir de las propiedades de los probióticos, es plausible que una mezcla de cepas pueda mejorar la tasa de erradicación del Hp. En un ensayo de Du et al., se administró a los pacientes un probiótico multicepas que contenía Lactobacillus acidophilus, Streptococcus faecalis y Bacillus subtilis durante dos semanas antes del tratamiento antibiótico o en otro grupo durante dos semanas después de la terapia de erradicación. Ambos esquemas fueron más eficaces para erradicar la infección por Hp que la terapia triple sola (81,6% y 82,4% frente a 61,5%), pero no hubo significación estadística respecto a la incidencia de efectos secundarios . Un meta-análisis de Wang et al. que incluyó diez ensayos (1469 sujetos) mostró que la adición de probióticos utilizando compuestos que contienen cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium mejora significativamente tanto las tasas de erradicación del Hp como la incidencia de los efectos secundarios de la terapia antimicrobiana. Además, la ventaja de la suplementación con probióticos se demostró independientemente del tipo de terapia de erradicación utilizada en el ensayo, a pesar de que la terapia que contiene bismuto podría representar un posible fracaso debido a la actividad inhibidora del bismuto contra los probióticos . Además, un metanálisis sucesivo realizado por Mcfarland et al. confirmó que los probióticos multicepas pueden ser útiles como terapia complementaria para la erradicación del Hp y en la prevención de los efectos secundarios de la erradicación, pero concluyeron que no todas las mezclas eran igualmente eficaces . Por último, Lau et al. confirmaron la utilidad de las mezclas de Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces y probióticos en el tratamiento de la infección por Hp tanto en adultos como en niños, en población asiática y no asiática.
Actualmente, el uso de probióticos en niños para tratar la infección por Hp no está claro. En el metaanálisis mencionado anteriormente por Wang et al., el análisis de subgrupos de niños no mostró ninguna eficacia de los probióticos en las tasas de erradicación y la reducción de los efectos secundarios indeseables . Pacifico et al. señalaron la controvertida eficacia del uso de probióticos en estos pacientes. Siete ensayos que comprendían terapias heterogéneas con antibióticos y probióticos mostraron un beneficio general en las tasas de erradicación debido a la suplementación con probióticos, pero sólo en dos de ellos los resultados fueron estadísticamente significativos, por lo que concluyeron que no había pruebas convincentes para apoyar el uso de probióticos con la triple terapia en niños . Por otra parte, en 2015, el consenso del grupo de expertos latinoamericanos afirmó que en ese momento no había evidencia suficiente para recomendar la administración de probióticos en esta área . Sin embargo, otras evidencias sugieren que algunos probióticos como S. boulardii o L. casei solos o multicepas (L. acidophilus + B. bifidum, B. mesentericus + C. butyricum + S. faecalis) pueden ser útiles para tratar el Hp y prevenir los efectos secundarios debidos a la terapia de erradicación en pacientes pediátricos, recomendando su uso.
Los efectos beneficiosos de estos probióticos contra la infección por Hp pueden estar relacionados con sus propiedades intrínsecas que pueden depender de las especies probióticas (Figura 1). Se ha demostrado que los lactobacilos poseen las siguientes propiedades:(1)Producción de sustancias antimicrobianas, como las bacteriocinas que son sintetizadas por los ribosomas y secretadas por varias bacterias, incluidos los lactobacilos. Estas sustancias están dotadas de actividad antimicrobiana y representan un arma importante y exitosa contra otras especies microbianas como el Hp . Algunas bacteriocinas, como la nisina, la pediocina, la acidocina y la lacticina, contribuyen a la homeostasis del complejo ecosistema del tracto gastrointestinal (2). Los efectos de la suplementación con L. salivarius se han documentado en un estudio con un modelo de ratón, y su eficacia se ha relacionado con la gran cantidad de ácido láctico producido por la bacteria que interfiere con la actividad de la ureasa del patógeno . Además, in vitro, L. salivarius es capaz de reducir la inflamación gástrica mediante la modulación de la secreción local de citoquinas, en particular de la IL-8 directamente relacionada con el reclutamiento de neutrófilos y la inflamación de la mucosa, probablemente como respuesta a la supresión de la secreción del factor de virulencia CagA .(3)Capacidad de adherirse a las células gástricas y duodenales y, por tanto, de realizar una acción competitiva contra los patógenos. Mukai et al. descubrieron que dos cepas de L. reuteri, JCM 1081 y TM105, eran capaces de unirse a glicolípidos de membrana específicos y, por tanto, de ocupar el sitio potencial de adhesión de Hp, inhibiendo la colonización gástrica de este patógeno .
Se han descrito también mecanismos de acción similares para otros probióticos. Las cepas de Bifidobacterium son capaces de producir sustancias antimicrobianas que pueden inhibir el crecimiento del Hp, mejorando así las tasas de erradicación . Curiosamente, un estudio realizado en ratones por Yu et al. sugirió que una mezcla probiótica que contiene B. longum, L. acidophilus y E. faecalis puede mejorar la gastritis por Hp reduciendo la respuesta inflamatoria al inhibir la secreción de citoquinas como IL-8, TNF-α, G-CSF y GM-CSF . A la inversa, S. boulardii puede reducir la adhesión de Hp a las células gástricas y duodenales a través de su actividad neuraminidasa capaz de reducir selectivamente la expresión de ácido siálico α (2-3) en la superficie celular, un objetivo de las adhesiones de Hp.
4. Conclusión
Nuestra revisión destaca cómo algunas cepas probióticas pueden mejorar las tasas de erradicación del Hp y prevenir los efectos secundarios de la terapia antimicrobiana, probablemente debido a las capacidades de estos microorganismos para actuar directamente contra el Hp, restaurando una microbiota saludable. En Italia, el coste medio de los probióticos además de la terapia antimicrobiana, según los estudios presentes en esta revisión, es de unos 2 euros por día de tratamiento por paciente. En nuestra opinión, este coste está ampliamente justificado por la reducción de los efectos secundarios debidos a la terapia antibiótica y el aumento de la tasa de erradicación que reduce la necesidad de un tratamiento de segunda línea. Por lo tanto, la administración de probióticos puede considerarse un tratamiento complementario, especialmente cuando falla la erradicación del Hp. Sin embargo, no todos los probióticos son igual de útiles y, probablemente, los efectos curativos dependen de la cepa. Son necesarios estudios adicionales para comprender mejor su papel en la infección por Hp, especialmente cuando se utilizan los calendarios de erradicación actualizados.
En la actualidad, se dispone de pocos estudios o meta-análisis sobre una comparación directa entre los efectos beneficiosos de las diferentes especies de probióticos durante la terapia antimicrobiana. Sin embargo, de acuerdo con los datos disponibles y con la declaración del Informe de Consenso de Maastricht V «Ciertos probióticos pueden tener un efecto beneficioso en la erradicación del Hp» , recomendamos el uso de cepas de Lactobacillus, Bifidobacterium y Saccharomyces. No obstante, en nuestra opinión, se deberían realizar más ensayos con probióticos adaptados al estado de la composición de la microbiota gástrica antes y después de la terapia de erradicación del Hp, en la medida en que podría explicar el papel de diversas bacterias en el desarrollo de las enfermedades gástricas.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Contribuciones de los autores
Giovanni Bruno y Giulia Rocco redactaron el manuscrito con aportaciones de todos los autores. Piera Zaccari revisó críticamente el manuscrito. Barbara Porowska, Maria Teresa Mascellino y Carola Severi proporcionaron orientación científica.