Hemocromatosis

¿Está seguro del diagnóstico?

La hemocromatosis es una enfermedad en la que la absorción de hierro de la mucosa intestinal es superior a la pérdida de hierro o a la necesidad del individuo. Es una enfermedad progresiva, que suele afectar a los adultos, y que conduce a la retención y el daño en los tejidos parenquimatosos, incluidos el hígado, el corazón, el páncreas y la piel.

¿Qué hay que tener en cuenta en la historia clínica?

Los síntomas iniciales suelen ser inespecíficos, por lo que es importante tener en cuenta la hemocromatosis como consideración diagnóstica para los síntomas anodinos como la fatiga crónica, los rasgos de la diabetes mellitus, la artralgia y la pérdida de libido. Los síntomas de presentación más comunes de la hemocromatosis hereditaria son debilidad, dolor abdominal o dolores articulares. Muchos casos son asintomáticos. La ascendencia del norte de Europa es importante, y la frecuencia de la hemocromatosis hereditaria es mayor en las poblaciones del norte de Europa o en sus descendientes.

Buscar la enfermedad o los síntomas en otros miembros de la familia, antecedentes de abuso o ingestión de alcohol, aumento de la ingestión de hierro o aumento de la digestión de ácido ascórbico. Aunque la ingestión/suplementación es una causa poco frecuente de sobredosis de hierro en individuos normales, en aquellos con hemocromatosis, los síntomas pueden estar relacionados con informes de aumento de la ingestión de hierro. Todos los pacientes con porfiria cutánea tarda deben someterse a pruebas de hemocromatosis, ya que la frecuencia alélica es mayor en este grupo. La sobrecarga persistente de hierro en quienes presentan porfiria cutánea tarda puede deberse a una hemocromatosis subyacente.

Los hallazgos característicos en la exploración física

La presencia de un aumento de la pigmentación de la piel, hepatomegalia, diabetes mellitus, esplenomegalia, artropatía, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias, artritis e hipogonadismo serían ideales para sugerir la existencia de hemocromatosis. Sin embargo, uno o varios en combinación deben ser considerados con sospecha para hacer un diagnóstico precoz. El color bronce estereotipado es un signo muy tardío y rara vez se observa en las primeras fases. Además, las tonalidades observadas suelen acercarse más a un marrón o a un gris oscuro. La hiperpigmentación puede ser generalizada, pero suele ser más evidente en las zonas expuestas al sol (Figura 1).

Figura 1.

La piel de los genitales externos, los pliegues de las rodillas y los codos, las areolas de los pezones, el margen de los párpados y las cicatrices también pueden oscurecerse. La piel puede ser fina y aterciopelada con un vello escaso y delicado en las regiones facial, púbica y axilar. Otras manifestaciones cutáneas incluyen xerosis/ ictiosis, atrofia, coiloniquia y cualquier síntoma cutáneo que pueda sugerir daños en el hígado, como eritema palmar, vello púbico escaso, angiomas en forma de araña e ictericia.

Es importante tener en cuenta que los síntomas cutáneos pueden no presentarse hasta que se hayan acumulado concentraciones tóxicas de hierro, lo que suele tardar décadas. En el momento en que un paciente se presenta con quejas en la piel, es probable que haya adquirido un daño orgánico irreversible. En esta fase, las concentraciones de hierro almacenado en el hígado y el páncreas pueden ser hasta 50-100 veces superiores a las cifras normales y unas cinco veces superiores a las normales en la piel. Por tanto, la pigmentación de la piel suele ser una manifestación tardía de la enfermedad.

Antes del descubrimiento del gen HFE, la diabetes de bronce estaba presente en la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico. Sin embargo, el énfasis en el diagnóstico precoz y el cribado de los miembros de la familia ha disminuido la frecuencia de los hallazgos en la piel. La mayor concienciación sobre la enfermedad y sus síntomas más tempranos ha conducido a un diagnóstico y tratamiento más rápidos, lo que evita los daños derivados de la sobrecarga de hierro a largo plazo.

Resultados esperados de los estudios diagnósticos

Dado que la hemocromatosis implica potencialmente a más de un sistema orgánico, es importante remitir un caso sospechoso a un médico de familia o a un internista general que pueda coordinar los exámenes, las pruebas y los resultados de varias especialidades, así como las pruebas genéticas. La enfermedad hepática, pancreática, cardíaca y articular debe confirmarse mediante una exploración física, una radiografía y las pruebas funcionales estándar de estos órganos. Es probable que un paciente con hemocromatosis pueda necesitar atención de reumatología, endocrinología, cardiología, ginecología, patología y hematología, además de dermatología, debido a la posible acumulación de hierro en los tejidos parenquimatosos.

Si el dermatólogo desea comenzar a investigar antes de que sea posible la derivación, se pueden evaluar las reservas de hierro mediante la medición del hierro sérico, el porcentaje de saturación de transferrina y la medición de la concentración de ferritina sérica (para los valores normales, véase más adelante). El porcentaje de saturación de la transferrina y el nivel de ferritina sérica proporcionan una prueba de cribado sencilla y fiable para la hemocromatosis, incluida la fase precirrótica de la enfermedad. Si cualquiera de las dos pruebas es anormal dos o más veces, el paciente debe ser remitido para la realización de pruebas genéticas.

Biopsia y elastografía por resonancia magnética: En la actualidad, la elastografía por resonancia magnética se utiliza para evaluar la fibrosis en lugar de la biopsia hepática. Sin embargo, si no se dispone de este método de imagen, la biopsia hepática mostrará un exceso de hierro visible en el examen histológico del tejido hepático, especialmente tras la tinción con ferrocianuro potásico. Las biopsias de piel también muestran cambios característicos. El aumento de melanina y hemosiderina se encuentra con mayor frecuencia en las glándulas sudoríparas, pero los vasos sanguíneos y el tejido dérmico también pueden contener depósitos. Establecer o excluir la presencia de cirrosis hepática es fundamental para determinar el pronóstico y el riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular. Los resultados de la biopsia hepática no alteran la estrategia de tratamiento.

Saturación de transferrina en ayunas: Una saturación de transferrina en ayunas persistentemente superior al 45-50% (la referencia es 15-50% para los hombres y 12-45% para las mujeres) es el primer marcador de sobrecarga de hierro. Los pacientes con saturación de transferrina elevada en dos o más ocasiones deben someterse a la prueba del gen HFE.

Ferritina sérica: El rango de referencia es de 12-150ng/mL para las mujeres y de 12-300ng/mL para los hombres. La ferritina refleja el aumento de las reservas de hierro, pero también puede aumentar con el consumo de alcohol, las enfermedades hepáticas y las enfermedades agudas. Si la ferritina está elevada, se recomienda tomar otra muestra, asegurándose de que el paciente ha estado en ayunas, para evaluar los niveles por segunda vez. Si siguen siendo elevados en la repetición, se recomienda remitir al paciente a una prueba del gen HFE, especialmente si la saturación de transferrina también es alta o está en el límite.

Pruebas genéticas: Los métodos basados en la reacción en cadena de la polimerasa pueden utilizarse para diagnosticar una forma hereditaria de hemocromatosis. El ADN puede obtenerse de la sangre o de células bucales. La hemocromatosis hereditaria se diagnostica en pacientes con sobrecarga de hierro si la prueba del gen HFE muestra homocigosidad C282Y o heterocigosidad compuesta C282Y/H63D. Una prueba genética negativa no refuta el diagnóstico.

Todos los familiares adultos de primer grado de pacientes con hemocromatosis hereditaria deben someterse a la prueba de las mutaciones C282Y y H63D. La homocigosis en la posición C282Y del gen HFE representa la mayoría de los casos de hemocromatosis. Las pruebas genéticas deben realizarse con el consentimiento informado y el asesoramiento adecuado.

Flebotomía o Venesección: Los pacientes deben ser remitidos a hematología para realizar una flebotomía si el diagnóstico se ha confirmado mediante pruebas. La flebotomía mide el alcance de la sobrecarga de hierro al tiempo que trata la enfermedad con un bajo coste y bajo riesgo. Los hematólogos también pueden recomendar la realización de más pruebas para excluir la deposición de hierro debida a una enfermedad hematológica.

Las flebotomías suelen realizarse hasta que la ferritina sérica desciende a niveles indicativos de deficiencia de hierro y luego pueden continuarse una vez cada pocos meses o según sea necesario. El hierro extraído puede calcularse asumiendo que 500 ml de sangre contienen unos 250 mg de hierro. La cantidad de hierro eliminada mediante flebotomía es un excelente marcador de la carga de hierro; se basa en el volumen de sangre y en el límite de tiempo entre flebotomías.

Confirmación del diagnóstico

Porfiria cutánea tarda. La porfiria cutánea tarda (PCT) implica un defecto y una actividad reducida en la quinta enzima de la síntesis del hemo en el hígado uroporfirinógeno descarboxilasa (URO-D). La disminución de la actividad de la URO-D conduce a la acumulación de porfirinas que circulan en la sangre. La circulación y el depósito de porfirinas en la piel conducen a una reactividad con la luz que produce especies reactivas de oxígeno que explican la fotosensibilidad y las ampollas que se observan en las zonas expuestas al sol en la mayoría de los pacientes.

Otros hallazgos cutáneos incluyen una mayor fragilidad de la piel, hipertricosis facial, cicatrices atróficas y milia. La enfermedad suele ser esporádica, pero puede deberse a una deficiencia de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa causada por una mutación autosómica dominante en el gen. En la PCT familiar de tipo 2, la actividad de la URO-D está disminuida en todos los tejidos, pero en los tipos 1 (esporádica) y 3 (familiar), la enzima está disminuida sólo en los hepatocitos.

Se desconoce el mecanismo exacto de la sobrecarga de hierro en los pacientes con PCT. Sin embargo, la frecuencia de la mutación 845A (C282Y) está significativamente aumentada en pacientes con porfiria cutánea tarda (PCT), por lo que la porfiria cutánea tarda puede ser un importante marcador cutáneo de las mutaciones del HFE o de la homocigosis. A la inversa, la herencia de una o más mutaciones del gen HFE puede aumentar la susceptibilidad a la PCT. Alrededor del 80% de los pacientes con PCT tienen un grado de hemosiderosis hepática, que va de leve a grave, y el uso de la flebotomía para reducir las reservas de hierro y disminuir la producción de porfirina mejora el resultado clínico.

La prueba del gen HFE debe realizarse en todos los pacientes que presenten porfiria cutánea tardía. Otros factores de riesgo para la PCT esporádica son la exposición a antimaláricos, la ingestión de alcohol o estrógenos exógenos y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o los virus de la hepatitis. La terapia con cloroquina ha demostrado ser segura y eficaz en el tratamiento de pacientes con PCT familiar o esporádica con ausencia de hemocromatosis relacionada. Si un paciente con PCT es heterocigoto u homocigoto para una mutación del gen HFE, la flebotomía debe ser el tratamiento de primera línea porque la cloroquina no disminuye los marcadores de hierro sérico con la misma eficacia en estos pacientes.

Enfermedad de Addison. La enfermedad de Addison (Figura 2) es muy rara y es el resultado de una producción insuficiente de glucocorticoides y mineralocorticoides por parte de las glándulas suprarrenales. Los pacientes pueden presentar un oscurecimiento de la piel que incluye zonas no expuestas al sol, especialmente en los pliegues de las manos, las cicatrices antiguas, la zona del pezón y la mucosa bucal. Los pacientes suelen presentar también anomalías electrolíticas y presión arterial baja.

Figura 2.

Enfermedad de Wilson. La enfermedad de Wilson es un trastorno genético poco frecuente que causa un metabolismo defectuoso del cobre, lo que conduce a la deposición de cobre en el hígado y otros órganos. A diferencia de la hemocromatosis, suele presentarse en la infancia o la adolescencia e incluye signos clínicos del sistema nervioso central (SNC) como babeo, cambios en el habla, incoordinación y anomalías en la marcha y la motricidad fina. Algunos pacientes también pueden tener un comportamiento compulsivo, agresividad u otros hallazgos psiquiátricos.

Además de la hiperpigmentación, algunos tienen lúnulas azules, un tono azulado en la base de la uña. La ictericia, los angiomas en araña, el eritema palmar y la pigmentación hipermelanótica pueden desarrollarse por la deposición de cobre en el hígado. Los anillos de Kayser-Fleischer son patognomónicos de la enfermedad de Wilson. Aparecen como un anillo marrón-verde oxidado alrededor de la córnea y pueden verse más fácilmente utilizando la lámpara de hendidura de un oftalmólogo (Figura 3).

Figura 3.

¿Quién tiene riesgo de desarrollar esta enfermedad?

La hemocromatosis hereditaria es más frecuente en los descendientes de europeos del norte. Este trastorno hereditario requiere en la mayoría de los casos una homocigosis en el locus C282Y (845A) del gen HFE, aunque la heterocigosidad compuesta en C282Y y H63D, y algunas mutaciones raras, también pueden conducir a una absorción excesiva de hierro. Uno de cada 200 europeos del norte, del oeste y del centro son homocigotos en el locus C282Y del gen HFE. Los italianos, los griegos y los judíos asquenazíes tienen un riesgo menor, ya que estas poblaciones tienen una frecuencia alélica más baja.

Aunque la penetrancia es más comúnmente un problema con los trastornos autosómicos dominantes, parece ser un problema en la hemocromatosis hereditaria. Entre el treinta y el cincuenta por ciento de las personas con genotipos homocigóticos no presentan evidencia clínica de hemocromatosis. Muchos factores, como el consumo de alcohol, la ingesta de hierro en la dieta, la pérdida de sangre asociada a la menstruación y el embarazo y la donación de sangre, influyen en la expresión. La edad y el sexo son los principales modificadores debido a las siguientes razones:

Los primeros síntomas suelen desarrollarse entre los 40 y los 60 años de edad debido al tiempo necesario para la acumulación de concentraciones tóxicas de hierro.

Los síntomas clínicos se observan con mayor frecuencia en los hombres que en las mujeres, ya que éstas menstrúan mensualmente y suelen experimentar pérdidas de sangre durante los embarazos. Además, los hombres de 50 años o más tienen un mayor riesgo de desarrollar cirrosis hepática.

La carga de hierro puede tener efectos agravantes en individuos de edad avanzada que ya están sometidos al envejecimiento de las células. La carga de hierro es poco frecuente antes de la segunda década de vida debido a las mayores necesidades de hierro en niños y adolescentes. La hemocromatosis juvenil conlleva un defecto genético único respecto a otras formas de la enfermedad. Hombres y mujeres pueden verse afectados con igual probabilidad, y los síntomas suelen presentarse antes de los 30 años.

El curso de la enfermedad es más rápido y grave y puede incluir hipogonadismo hipogonadotrópico e insuficiencia cardíaca. La hemocromatosis neonatal se caracteriza por la insuficiencia hepática y puede conducir rápidamente a la muerte del recién nacido. Los recién nacidos con esta enfermedad suelen tener fuertes antecedentes familiares.

El estilo de vida y los factores ambientales también pueden exacerbar o prevenir la sobrecarga de hierro. El consumo de alcohol y la infección por el virus de la hepatitis C son factores de riesgo de cirrosis. El aumento de la ingesta de alcohol puede conducir a una aparición más temprana de la hemocromatosis hereditaria sintomática, aunque el alcohol no sea la causa directa del aumento de la absorción de hierro. Se ha observado la asociación de la cirrosis alcohólica con mayores cantidades de hemosiderina hepática.

La donación de sangre reduce la progresión de la carga de hierro. La vitamina C ayuda a la absorción de hierro de la dieta. Los taninos del té inhiben la captación de hierro de la dieta. Los inhibidores de la bomba de protones alteran la acidez del intestino y, por tanto, suprimen la absorción del hierro no hemo de la dieta en la hemocromatosis hereditaria.

Algunos sudafricanos elaboran bebidas fermentadas en recipientes hechos de hierro, y el consumo de grandes cantidades de este tipo de alcohol a lo largo de muchos años puede provocar una hemocromatosis adquirida. El contenido de hierro aumenta durante la fermentación, y como el contenido de alcohol suele ser bajo, se pueden consumir regularmente grandes cantidades, sobre todo por parte de los hombres. La indulgencia diaria puede llevar a un suplemento de hierro de 50-100 mg, que es mucho mayor que las necesidades normales. El hierro férrico ingerido se absorbe fácilmente.

Los pacientes que reciben repetidamente transfusiones de sangre por talasemia mayor, anemia sideroblástica u otras afecciones hematológicas también pueden adquirir una sobrecarga de hierro.

¿Cuál es la causa de la enfermedad?

Genética

La mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria muestran una herencia autosómica recesiva. Es decir, se necesitan dos copias del gen alterado, una de cada progenitor, para que una persona desarrolle complicaciones graves y sobrecarga de hierro.

Aunque ha habido algunos casos de sobrecarga de hierro para los que no se ha podido secuenciar ninguna anomalía genética, hay dos mutaciones en el gen HFE que son las más comunes en el tipo hereditario adulto. En la primera, se inserta adenina en lugar de guanina en la posición 845, lo que codifica tirosina (Y) en lugar de cisteína (C) (C282Y). La segunda es una mutación más débil e implica la sustitución de guanina por citosina en la posición 187, lo que conduce a la inserción del aminoácido aspartato (D) en lugar de histidina (H) (H63D) durante la síntesis de proteínas.

Los heterocigotos compuestos tienen un gen recesivo para el C282Y y otro para el H63D y también pueden presentar aumentos en las reservas de hierro. El ligero aumento de hierro hepático resultante de la heterocigosis puede actuar como un cofactor que modifica la expresión de otras enfermedades como la porfiria cutánea tarda (PCT) y la esteatohepatitis no alcohólica. Los otros genes implicados en el metabolismo del hierro también pueden adquirir mutaciones, pero estas mutaciones son más raras.

Con frecuencia, la herencia de mutaciones en otros cuatro genes (hepcidina (HAMP), receptor de transferrina 2 (TFR2), ferroportina (SLC40A1) y hemojuvelina (HFE2, antes HJV)) puede causar la enfermedad. Las mutaciones en las proteínas HFE2 y HAMP se observan en la hemocromatosis juvenil, que suele presentarse en adolescentes y adultos jóvenes, aproximadamente entre los 15 y los 30 años de edad.

Patogenia: cómo los defectos genéticos conducen a un aumento de la absorción de hierro

La absorción de hierro se ajusta en la mucosa intestinal en función de la cantidad existente en las reservas corporales de hierro y del nivel de eritropoyesis. En la hemocromatosis hereditaria, la absorción en la mucosa es mayor que las necesidades corporales. Aunque la absorción de hierro puede estar regulada por la propia necesidad de hierro, el organismo no ha adquirido métodos suficientes para eliminar el excedente.

En la sobrecarga de hierro, la cantidad de hierro presente es demasiado grande para que el organismo la gestione. La transferrina debe asumir la carga de asegurar el hierro de forma segura cuando los niveles se elevan al principio del proceso de la enfermedad. Con una mayor elevación, el hierro se une a otras proteínas circulatorias del plasma, y estos complejos de hierro pueden liberar más fácilmente el hierro y crear el mayor daño a través de la deposición y la oxidación en los órganos parenquimatosos. El riesgo de cirrosis hepática y la aparición de síntomas aumentan cuando la ferritina sérica se eleva por encima de 1.000µg/L.

La función exacta de la proteína HFE no se ha dilucidado completamente. Es una proteína de membrana que se asemeja a las proteínas MHC de clase 1 y que interactúa con la ß-2-microglobulina. Se cree que su efecto sobre la absorción de hierro se debe a la asociación con el receptor de transferrina y a la inhibición de la interacción del receptor con la transferrina plasmática. La mutación 845A da lugar a la sustitución de una cisteína que normalmente forma un enlace disulfuro dentro de la molécula. Esta sustitución impide la unión de la proteína a la ß-2-microglobulina y, por tanto, el transporte de la proteína HFE a la superficie celular.

Para complicar aún más las cosas, hay otros genes y proteínas que participan en la homeostasis del hierro. La mayoría de las vías no se comprenden completamente, y los conocimientos actuales se componen de fragmentos del cuadro completo. La hepcidina, codificada por el gen HAMP, ha resultado ser importante en la homeostasis del hierro debido a su papel como regulador negativo de la captación de hierro desde el intestino. Se une a la ferroportina e impide la entrada de hierro en el plasma desde el enterocito. En la hemocromatosis, se cree que la hepcidina es deficiente, lo que significa que el paso del hierro de los enterocitos al plasma se produce libremente y el amasamiento continúa sin regulación. Los mecanismos exactos que regulan la síntesis de hepcidina siguen sin explicarse.

Nuestro balance de hierro sigue siendo ligeramente positivo debido a la absorción diaria de hierro de la dieta, normalmente unos pocos miligramos al día. Dado que la absorción diaria se produce en pequeños incrementos, la acumulación de los niveles necesarios para que se produzcan síntomas o daños en los órganos a largo plazo podría llevar muchos años. Por ello, la mayoría de los sujetos con hemocromatosis hereditaria tienen entre 40 y 60 años en el momento en que se presentan los síntomas. Esta acumulación de hierro se produce por etapas. Los síntomas tempranos o anodinos, como la fatiga, la artralgia o la pérdida de libido, suelen presentarse antes de que las reservas de hierro aumenten de forma apreciable.

En este punto del proceso de la enfermedad, se está suministrando más hierro al plasma del que se necesita, y las concentraciones de hierro en plasma pueden verse afectadas por los suplementos de hierro y otros factores ambientales. Por lo tanto, las concentraciones de hierro en plasma y la saturación de transferrina en plasma aumentarán. Por lo tanto, la transferrina plasmática es la prueba más útil para detectar la hemocromatosis durante las primeras etapas. Con el paso de los años, los hepatocitos del hígado almacenarán más hierro en forma de ferritina y los macrófagos de otros tejidos en forma de hepcidina. La prueba más útil para evaluar el grado de carga de almacenamiento de hierro en las últimas fases de la enfermedad es la concentración de ferritina en suero (para los valores de referencia, véase Pruebas de diagnóstico).

La carga de hierro en tejidos parenquimatosos distintos del hígado provoca daños en los órganos respectivos, incluidos el corazón, las articulaciones, el páncreas, el bazo y los órganos endocrinos, aunque los mecanismos exactos no se han dilucidado del todo. Se ha postulado que el exceso de hierro puede provocar la destrucción por reacción de los radicales libres dentro del organismo y mediante la formación del radical hidroxilo, que daña los polisacáridos, el ADN y las enzimas.

Factores ambientales

Es importante señalar que no todos los homocigotos C282Y desarrollan hemocromatosis sintomática. Aunque la mayoría de los que padecen hemocromatosis son homocigotos en el gen C282Y, la homocigosis no conduce a la manifestación de la enfermedad en todos. Los factores ambientales, como el consumo de alcohol, las transfusiones de sangre y la administración de suplementos de hierro, pueden precipitar la aparición de la enfermedad.

Alcohol

Se ha demostrado que el consumo excesivo de alcohol disminuye la supervivencia debida al daño hepático por alcohol o a la cirrosis y también puede conducir a una aparición más temprana de la hemocromatosis hereditaria sintomática, aunque el alcohol no sea la causa directa del aumento de la absorción de hierro. Se ha observado la asociación de la cirrosis alcohólica con el aumento de las cantidades de hemosiderina hepática.

Anemias y transfusiones de sangre

Los pacientes que sufren una anemia crónica pueden presentar características similares a las encontradas en la hemocromatosis hereditaria. La talasemia mayor se complica con hemocromatosis con más frecuencia que cualquier otro tipo de anemia. Las anemias diseritropoyéticas congénitas se caracterizan por una síntesis defectuosa de los dos hematíes maduros y suelen preceder a la sobrecarga de hierro. Los pacientes que reciben repetidamente transfusiones de sangre para la talasemia mayor, la anemia sideroblástica u otras afecciones hematológicas también pueden adquirir una sobrecarga de hierro.

Implicaciones sistémicas y complicaciones

El depósito de hierro dentro de las células del parénquima conduce a un daño orgánico irreversible con el tiempo si la enfermedad no se trata. La cirrosis hepática, la diabetes mellitus de bronce, la artritis, la cardiomiopatía y el hipogonadismo hipogonadotrópico son hallazgos clínicos que indican una mayor gravedad y un estadio más avanzado.

El hígado suele ser el primer órgano afectado, ya que la ferritina es la principal proteína de almacenamiento de hierro que se encuentra en los hepatocitos, y muchos pacientes sintomáticos presentan hepatomegalia. El exceso de hierro puede causar la formación de colágeno y la cicatrización que conduce a la cirrosis. La hipertensión portal y las varices esofágicas no son tan frecuentes en la hemocromatosis como en la cirrosis alcohólica o vírica, aunque la presencia de angiomas en forma de araña y la ginecomastia pueden apuntar al abuso del alcohol. La fibrosis hepática puede disminuir con los tratamientos de venesección, pero la cirrosis de larga duración es irreversible.

El carcinoma hepatocelular es una complicación tardía importante, ya que existe una mayor probabilidad en los pacientes adultos con hemocromatosis y cirrosis. Incluso después de aplicar la terapia de venesección y de eliminar el hierro, el carcinoma hepatocelular puede desarrollarse en aquellos con daño hepático irreversible.

La pigmentación excesiva de la piel está presente en pacientes con enfermedad avanzada. El color bronce característico no se observa con frecuencia. Por lo general, un tono metálico o gris pizarra es el resultado del aumento de melanina y hierro en la dermis. La pigmentación suele ser generalizada, pero a veces puede ser más notable en las superficies extensoras, la dorsal de las manos, la parte inferior de las piernas, las regiones genitales, la cara, el cuello y en las cicatrices. En la mayoría de los pacientes, el color de la piel mejora con los tratamientos de flebotomía y la eliminación del hierro.

La diabetes mellitus es más probable que se desarrolle en pacientes con antecedentes familiares de diabetes. La alteración de la tolerancia a la glucosa puede desarrollarse en ausencia de diabetes o cirrosis debido a la alteración de la secreción de insulina. El depósito de hierro sólo se produce en las células beta de los islotes y no suele encontrarse en las células alfa. Aunque las células exocrinas del páncreas presentan la mayor sobrecarga de hierro, la mayoría de los casos no describen síntomas relacionados con el deterioro de la función exocrina. El deterioro de la tolerancia a la glucosa se revierte con una flebotomía. Sin embargo, una vez que la diabetes se vuelve grave, suele haber cirrosis, y la flebotomía ya no puede revertir la resistencia a la insulina.

La pérdida de libido, la impotencia, la amenorrea, la atrofia testicular y el vello corporal escaso son consecuencia del hipogonadismo y de la alteración del eje hipotálamo-hipofisario por la deposición de hierro. El hipogonadismo se debe a la deficiencia de gonadotropina, y la alteración es más probable a nivel de la hipófisis, ya que la administración de la hormona liberadora de gonadotropina no suele ser útil. Dado que la deposición de hemosiderina en la hipófisis se localiza principalmente en las células gonadotrópicas, la secreción de otras hormonas hipofisarias anteriores y posteriores no se ve drásticamente alterada.

El hipogonadismo puede estar relacionado con los pocos casos de osteoporosis encontrados entre los pacientes con hemocromatosis. La disminución de la función sexual es un síntoma muy importante, ya que suele estar presente en las formas tempranas de la enfermedad y casi siempre está presente en los pacientes más jóvenes.

La artropatía se registra en el 40-85% de los pacientes sintomáticos y suele ser una queja de presentación temprana. Las articulaciones metacarpofalángicas segunda y tercera suelen ser las primeras en verse afectadas. La afectación de las articulaciones interfalángicas proximales, el estrechamiento radiográfico del espacio articular y la destrucción del cartílago suelen ser evidentes en la hemocromatosis. La artropatía fue calificada como el hallazgo clínico con mayor impacto en la calidad de vida por 50 pacientes con hemocromatosis consecuencial, por lo que la consulta con un reumatólogo puede ser muy valiosa con respecto al cuidado del paciente. La eliminación del exceso de hierro tiene poco efecto sobre el hipogonadismo o la artropatía.

Los pacientes jóvenes, al igual que los que padecen hemocromatosis juvenil, presentan con frecuencia manifestaciones cardíacas, incluida la miocardiopatía congestiva con dilatación ventricular bilateral, latidos ectópicos ventriculares e inversión aplanada de las ondas T. Las arritmias sugieren un mal pronóstico. Las manifestaciones cardíacas son casi siempre la causa de la muerte en pacientes jóvenes. Si no se elimina el hierro, la muerte suele producirse en el plazo de un año.

La insuficiencia cardíaca congestiva puede desarrollarse rápidamente, pero el pronóstico mejora drásticamente si se elimina el hierro antes de que las concentraciones alcancen niveles críticos. Si no se realiza el diagnóstico y no se aplica el tratamiento hasta que se alcanzan concentraciones elevadas, entonces la enfermedad irreducible y el acortamiento de la supervivencia conducen a un peor pronóstico.

Opciones de tratamiento

El tratamiento de la hemocromatosis para aquellos que han desarrollado una sobrecarga de hierro consiste en la venesección de por vida, la monitorización de los niveles de hierro y la terapia para tratar cualquier daño orgánico.

Flebotomía

Los pacientes deben ser remitidos a hematología para los tratamientos de venesección. Debe realizarse una flebotomía semanal o quincenal de 400-500mL hasta que se alcance la deficiencia de hierro. También se utiliza para evaluar la carga de hierro. Dado que una unidad de 500mL de sangre contiene 200-250mg de hierro, debe calcularse la cantidad extraída después de cada tratamiento.

Durante la terapia de venesección, la absorción de hierro en el intestino se eleva a niveles altos, y puede permanecer por encima de lo normal incluso después de que se establezca y mantenga la deficiencia de hierro, por lo que debe aconsejarse a los pacientes que reduzcan el consumo de hierro y la suplementación. En algunos casos, la flebotomía semanal puede continuar durante algunos años antes de que el nivel de ferritina sérica descienda por debajo de 50µg/L. Una vez que esto ocurre, la flebotomía se realiza según sea necesario para mantener los niveles de ferritina entre 50 y 100µg/L.

Agentes quelantes

Cuando la anemia o la hipoproteinemia es grave, pueden ser útiles los agentes quelantes, como la deferoxamina. El deferox (Exjade) es un nuevo agente quelante oral que es eficaz en la talasemia y en la sobrecarga secundaria de hierro. Su papel en la sobrecarga primaria de hierro aún no se ha establecido. La deferoxamina también puede ser eficaz, pero la medicación puede ser incómoda, debido al método de administración, y costosa.

Cómo tratar el daño orgánico

Se recomienda la remisión a los especialistas respectivos. La pérdida de la libido y el cambio de las características sexuales secundarias suelen tratarse con una terapia de sustitución hormonal o de gonadotropinas. El grado de afectación cardíaca puede evaluarse mediante radiografía, electrocardiografía y otras pruebas cardíacas antes de iniciar los tratamientos de venesección. Debe evitarse por completo el consumo de alcohol, ya que aumenta el riesgo de cirrosis.

Abordaje terapéutico óptimo para esta enfermedad

La venesección permanente y la monitorización de los niveles de hierro suele ser necesaria y es el tratamiento de elección debido a la capacidad de evaluar la sobrecarga de hierro del procedimiento no invasivo. El tratamiento de los daños en los órganos sigue la gestión clásica del sistema de órganos concreto mediante la derivación al especialista adecuado. La pigmentación de la piel disminuirá a medida que se elimine el hierro.

Los nuevos quelantes del hierro por vía oral, como la deferiprona y el deferasirox, son prometedores para quienes tienen dificultades para tolerar la flebotomía, pero por el momento no hay estudios que sirvan de guía para la práctica. La deferoxamina también es eficaz, sobre todo en la sobrecarga de hierro secundaria a las anemias. Sin embargo, la medicación debe administrarse mediante infusiones subcutáneas nocturnas, lo que resulta incómodo. Además, el tratamiento con deferoxamina es caro.

Se han observado reducciones tanto en la absorción del hierro no hemo de la dieta como en las necesidades de venas en pacientes con hemocromatosis hereditaria a los que se les han prescrito inhibidores de la bomba de protones (IBP). Aunque hay pocos datos sobre su uso y eficacia en la hemocromatosis, es útil considerarlos como complemento de la flebotomía en el futuro.

Manejo del paciente

Los familiares de primer grado de los pacientes con hemocromatosis, los homocigotos C282Y y los heterocigotos compuestos deben someterse a la prueba del gen HFE, a la saturación de transferrina en ayunas y a la ferritina. Las pruebas genéticas de los miembros de la familia deben realizarse incluso si los estudios del hierro son normales, porque algunos homocigotos C282Y desarrollan una sobrecarga de hierro más tarde en la vida. Las complicaciones tardías, como la diabetes de bronce y la cirrosis, pueden prevenirse si la mutación se identifica antes de que las reservas de hierro alcancen niveles tóxicos.

La donación regular de sangre puede proteger contra la sobrecarga de hierro y se recomienda. Evitar los suplementos de hierro y vitamina C también es útil tanto para los individuos asintomáticos como para los que se someten a tratamientos de flebotomía. Deben aplicarse dietas que restrinjan la cantidad de hierro absorbible. El paciente suele tener que programar revisiones de por vida cada pocos meses o según se le indique para su control.

Situaciones clínicas inusuales a tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes

Debe vigilarse el riesgo de fibrosis en los pacientes con hemocromatosis que también tengan psoriasis y estén recibiendo tratamiento con metotrexato. En la infección crónica por el VHC no son más frecuentes las mutaciones del HFE, pero algunos pacientes presentan un aumento del hierro hepático. Antes de iniciar la terapia antiviral en estos pacientes, es razonable realizar una terapia de flebotomía para eliminar el exceso de reservas de hierro, ya que esto reduce los niveles de enzimas hepáticas. Puede haber una asociación entre la homocigosis en C282Y y las úlceras venosas en las piernas.

¿Cuál es la evidencia?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Este es uno de los principales textos sobre enfermedades hereditarias. Los capítulos ofrecen una descripción exhaustiva de las enfermedades genéticas y los errores innatos del metabolismo. La 8ª edición explica con gran detalle las mutaciones y las enfermedades que causan, así como la patogénesis. Aunque la última publicación fue en el año 2000, los capítulos están escritos por reconocidos expertos en la materia. La parte 14, capítulo 127 sobre Hemocromatosis, está escrita por autores que han contribuido significativamente al campo de la genética, como Ernest Beutler y Arno G. Motulsky.
El Dr. Ernest Beutler fue un hematólogo y científico biomédico que aportó datos que condujeron a la explicación de las etiologías de las anemias, la enfermedad de Gaucher, los trastornos del metabolismo del hierro y la enfermedad de Tay-Sachs. También fue uno de los primeros en identificar la inactivación del cromosoma X como base genética del mosaicismo tisular en las hembras de los mamíferos y recibió el Premio a la Trayectoria de la Sociedad Americana de Hematología. El Dr. Arno G. Motulsky es Profesor Emérito Activo de Medicina y Genética, Médico Adjunto, Hospital de la Universidad de Washington, División de Genética Médica, Departamento de Medicina, Universidad de Washington, Seattle Washington. Fue galardonado con el Lifetime Achievement Award por la American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) y es el fundador del campo de la farmacogenética. El capítulo sobre la hemocromatosis proporciona una amplia explicación de los defectos genéticos, la patogénesis y las opciones de tratamiento de la enfermedad, entre otras dolencias genéticas.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. «Hemocromatosis ligada al HLA y otras formas de sobrecarga de hierro». Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Los doctores Peter D. Bloom y A. Patrick MacPhail son profesores del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo, Sudáfrica. El Dr. Victor R. Gordeuk es Director del Centro de Anemia Falciforme, Director de la División de Hematología y Oncología, y Profesor de Medicina en la Facultad de Medicina del Centro Médico de la Universidad George Washington en Washington, DC. Cada número de Dermatologic Clinics se centra en un único tema relevante para el diagnóstico y el tratamiento de las afecciones dermatológicas y pretende proporcionar información a los médicos en ejercicio y a los residentes. El artículo Hemocromatosis ligada al HLA y otras formas de sobrecarga de hierro estaba dentro del tema de la revista «Genodermatosis con potencial maligno». El artículo analiza el aumento potencial de la susceptibilidad de los pacientes que padecen hemocromatosis ligada al HLA y sobrecarga de hierro africana al carcinoma hepatocelular.)

Englander, L, Friedman, A. «Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations». J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (El Journal of Drugs in Dermatology es una publicación revisada por pares que proporciona información sobre métodos, técnicas y terapia farmacológica. Es la publicación oficial de la Sociedad Internacional de Cirugía Dermatológica (ISDS) y de la Conferencia de Dermatología Estética y Clínica de Orlando (ODAC). Llega a 14.500 profesionales sanitarios de la dermatología. «Sobrecarga de hierro y enfermedad cutánea: y énfasis en las correlaciones clinicopatológicas» es una revisión que aborda las enfermedades en las que el hierro puede estar implicado, incluyendo la hemocromatosis hereditaria, la porfiria cutánea tardía, la enfermedad venosa crónica, las heridas diabéticas, las quemaduras solares y el cáncer de piel. También ofrece un breve resumen del metabolismo normal del hierro.)

Habif, T. «Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy». 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif creó uno de los textos dermatológicos más populares y queridos a través de Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. En sus páginas, el Dr. Habif transmite conocimientos sobre el diagnóstico, la apariencia y los síntomas, los tratamientos y las complicaciones de las enfermedades dermatológicas. El texto está claramente organizado en las principales categorías de la enfermedad dermatológica y se explica de forma concisa con texto, tablas y muchas imágenes. El libro no sólo es adecuado para dermatólogos y residentes de dermatología, sino que también lo utilizan los médicos generales en sus consultas.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. «Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis». Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(El prurito generalizado rara vez es el síntoma de presentación de la hemocromatosis. Sin embargo, los doctores Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc y Guillot presentan un caso en el que el prurito fue el síntoma de presentación en un paciente al que se le diagnosticó posteriormente hemocromatosis hereditaria. Esta referencia da que pensar a los dermatólogos con pacientes con prurigo o prurito generalizado. El caso se presenta en una revista internacional de revisión por pares que presenta artículos de dermatología y venereología.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. «¿Un cóctel de fibrosis hepática? Psoriasis, methotrexate and genetic hemochromatosis». BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central ofrece cientos de revistas sobre temas de ciencia, tecnología y medicina. Todos los artículos revisados por pares que se publican son gratuitos y están siempre disponibles en línea. El artículo «¿Un cóctel de fibrosis hepática? Psoriasis, metotrexato y hemocromatosis genética» aborda los problemas que puede encontrar un médico al administrar el tratamiento con metotrexato a un paciente con psoriasis y hemocromatosis hereditaria. Se trata, pues, de una referencia más específica y no pretende ser una explicación general de la hemocromatosis. Los autores, los doctores Joseph Mathew y May Y. Leong, trabajan en el Departamento de Histopatología del Royal Cornwall Hospital de Truro (Reino Unido), por lo que utilizan su experiencia en patología para hablar de los factores de riesgo de fibrosis hepática en este subconjunto de pacientes.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. «Haemochromatosis and family testing. What should a GP do». Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician es la revista oficial del Real Colegio Australiano de Médicos Generales que tiene como objetivo guiar a los médicos generales australianos, a los investigadores y a los educadores en el diagnóstico y el tratamiento, presentando la información pertinente en descripciones concisas e ilustraciones. Los doctores Jennifer Newstead, Martin Delatycki y Mary Anne Aitken ofrecen una descripción práctica y rápida de la hemocromatosis, el diagnóstico y el tratamiento, e ilustran la aplicación de la información proporcionada a través de dos estudios de casos.)

Pietrangelo, A. «Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment». Gastroenterología. vol. 139. 2010. pp. 16(El artículo del Dr. Antonello Pietrangelo hace una revisión de la hemocromatosis desde una perspectiva gastroenterológica. Gastroenterology es la revista oficial del Instituto de la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA). La información de sus páginas abarca tanto la ciencia básica como la clínica, además de revisiones sobre temas importantes. Este artículo en particular trata de la hemocromatosis y explica la patogénesis, el diagnóstico y el tratamiento de este trastorno. El Dr. Pietrangelo pertenece a la Segunda División de Medicina Interna y al Centro de Hemocromatosis de la Universidad de Módena (Italia). Gastroenterology ocupa el primer puesto de 65 revistas en la categoría de Gastroenterología y Hepatología en el Journal Citation Reports 2010.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. «Principios de medicina interna». ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine es el libro de texto médico número 1 en ventas en todo el mundo y es una referencia autorizada para los médicos en ejercicio, los residentes y los estudiantes durante sus prácticas. El libro explica los procesos de la enfermedad según los síntomas que se presentan, las opciones y los niveles de tratamiento y las secciones de fisiopatología. Las últimas actualizaciones de la 17ª edición son del 2 de octubre de 2007. Por lo tanto, se trata de un recurso relativamente actual. Los autores son todos líderes en medicina interna: algunos trabajan con el Instituto Nacional de Salud, y otros trabajan y enseñan en prestigiosos centros médicos y universidades como la Escuela de Medicina de Harvard, la Universidad de California y la Universidad Northwestern, Escuela de Medicina Feinberg en Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. «Factores que influyen en el fenotipo y la penetración de la enfermedad en la hemocromatosis». Hum Genet. vol. 128. pp. 16(La genética humana trata todos los temas dentro del vasto campo de la genética humana, incluyendo la estructura y la organización de los genes, los estudios de asociación de enfermedades, el diagnóstico molecular y la genética del cáncer, entre otros muchos temas. El artículo, «Factores que influyen en el fenotipo y la penetración de la enfermedad en la hemocromatosis HFE», repasa la implicación de la hepcidina en la homeostasis del hierro, la penetración y la expresividad en la hemocromatosis HFE, la influencia de diversos modificadores en la hemocromatosis y la influencia de los modelos de ratón en nuestra comprensión de la enfermedad. Los doctores J. Rochett y Kaiss Lassoued escriben desde la Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine en Amiens, Francia. Los doctores G. Le Gac y C. Férec trabajan en el Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne en Brest, Francia. El Dr. K.J. H. Robson trabaja actualmente en el Instituto Weatherall de Medicina Molecular y en el Hospital John Radcliffe de la Universidad de Oxford (Reino Unido).