«Cuando se observa la piel de los pacientes con linfedema al microscopio, se aprecia un aumento espectacular de la densidad celular y un incremento de los tejidos conectivos y del líquido que rodea a las células», dijo. «Lo que vimos en las biopsias de piel tras los cuatro meses de ketoprofeno fue una reducción de ese grosor. Toda esa densidad celular desapareció».
Los resultados mostraron que el ketoprofeno hizo que la piel fuera más sana y elástica, dijo Rockson.
«Anecdóticamente, también nos dio la impresión de que los pacientes que recibieron el tratamiento experimentaron un descenso drástico de las infecciones, aunque este análisis no formaba parte del estudio», dijo Rockson.
Después de los cuatro meses, los pacientes del segundo ensayo fueron «desenmascarados» y se les dio la opción de seguir utilizando el fármaco por prescripción médica, dijo Rockson. Todos optaron por seguir tomando el fármaco, incluida Hanson, que ahora lleva varios años tomando el ketoprofeno.
«Con el tiempo, la inflamación ha disminuido», dijo. «No es una cura. No hace que desaparezca, pero ha sido más fácil cuidar de mi pierna». Todavía lleva las medias de compresión, pero son mucho más fáciles de poner, y el bombeo nocturno ahora lleva sólo una fracción del tiempo que solía llevar.
Hanson, al igual que otros participantes en el ensayo, fue advertida por los investigadores de que estudios anteriores habían mostrado efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares por el uso a largo plazo de ketoprofeno en algunos pacientes, pero aun así decidió seguir tomando el medicamento.
«Para mí, la opción de estar cómoda y no tener tanta carga en términos de atención es un beneficio mucho mayor y supera el riesgo», dijo.
Una respuesta inflamatoria
Sin embargo, al principio no estaba claro cómo funcionaba el ketoprofeno a nivel molecular. Para seguir examinando esto mientras continuaba sus ensayos con ketoprofeno en humanos, Rockson unió fuerzas con Nicolls, cuyo laboratorio había estado estudiando las vías moleculares de la inflamación en la hipertensión pulmonar.
«Nos entusiasmó descubrir finalmente que el fármaco funcionaba bloqueando una molécula inflamatoria llamada leucotrieno B4», dijo Nicolls refiriéndose a un estudio publicado en mayo de 2017.
Los investigadores descubrieron que la acumulación de líquido linfático es en realidad una respuesta inflamatoria dentro del tejido de la piel, y no simplemente un problema de «fontanería» dentro del sistema linfático, como se pensaba anteriormente. Descubrieron que la molécula inflamatoria natural LTB4 está elevada tanto en los modelos animales de linfedema como en los seres humanos que padecen la enfermedad, y que en niveles elevados provoca la inflamación de los tejidos y el deterioro de la función linfática.
Las investigaciones posteriores en ratones demostraron que el uso de ketoprofeno para atacar la LTB4 inducía la reparación linfática e invertía los procesos de la enfermedad. Esto indicaba que quizás otras terapias podrían revertir el impacto negativo de la inflamación en la reparación linfática dirigiéndose a la LTB4.
Otros autores de Stanford son los becarios postdoctorales Wen «Amy» Tian, PhD, y Xinguo Jiang, PhD, que también están afiliados al Veterans Affairs Palo Alto Health Care System; François Haddad, MD, profesor clínico asociado de medicina cardiovascular; Leslie Roche, RN, coordinadora de investigación clínica en el Stanford Center for Lymphatic and Venous Disorders; y Jinah Kim, MD, PhD, patóloga dermatológica.
Investigadores de la Universidad de Lovaina, en Bélgica, y del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, en Nueva York, también contribuyeron al estudio.
El estudio fue financiado por la dotación de Stanford y por fondos iniciales.
El Departamento de Medicina de Stanford también apoyó el trabajo.