Evaluación de resultados y toxicidad del linfoma felino de células pequeñas: 56 casos (2000-2010)

Resultados

Se identificaron 56 gatos con linfoma de células pequeñas confirmado durante el periodo de estudio (Tabla 1). Seis de estos casos se identificaron en el HAVC y el resto a través de MJR-VHUP.

Las quejas iniciales más comunes incluyeron vómitos , pérdida de peso (n = 24 (21,6%)] y anorexia (n = 22 (19,8%)]. Cuarenta y cinco gatos (80,3%) tenían una historia crónica de signos clínicos y 33 gatos (58,9%) recibieron algún tipo de tratamiento de apoyo antes del diagnóstico. Los medicamentos de apoyo más comunes incluían antibióticos orales distintos del metronidazol (n = 18), metronidazol (n = 18) o un ensayo de dieta (n = 9). Nueve pacientes recibieron esteroides antes del diagnóstico (prednisona o budesonida: n = 7, esteroide inyectable: n = 2). Veintiún gatos (37,5%) tenían más de un signo clínico en el momento del diagnóstico y 22 (39,2%) recibieron más de un tratamiento de apoyo antes del diagnóstico (Tabla 1).

Los resultados del recuento sanguíneo completo y del análisis bioquímico del suero estaban disponibles para 53 (94,6%) gatos. Cuarenta y un (73,2%) gatos tenían resultados de análisis de orina disponibles para su evaluación. Los resultados de la ecografía abdominal , las radiografías de tórax , el virus de la leucemia felina (FeLV) (n = 23 (41,1%)] y las pruebas del virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) también estaban disponibles para la mayoría de los pacientes. Otras pruebas diagnósticas comunes realizadas en el momento del diagnóstico fueron la concentración total de T4 en suero , la inmunorreactividad de la lipasa pancreática felina , la concentración de cobalamina en suero , la concentración de folato en suero y la inmunorreactividad similar a la tripsina en suero .

Las anomalías hematológicas más comunes incluían una neutrofilia madura (19,4%) y anemia (12,9%). Las anomalías químicas séricas más comunes eran la elevación de las enzimas hepáticas (AST 32,0%, ALT 24,5%, ALP 18,9%, TBili 9,4%), así como la elevación del BUN (18,9%) y la creatinina (13,2%). Las concentraciones séricas de T4 total eran normales en 28 de 35 (80,0%) pacientes y la cobalamina sérica estaba disminuida en 3 de 8 (37,5%) pacientes. Las pruebas de FeLV y FIV fueron negativas en todos los gatos. Los hallazgos ultrasonográficos incluían intestinos engrosados, ganglios linfáticos mesentéricos agrandados, bazo o hígado agrandados, páncreas prominente y nódulos esplénicos o hepáticos. Se identificó una masa intestinal medible en 3 (5,8%) pacientes y el derrame peritoneal fue evidente en 10 (19,2%) gatos.

El diagnóstico histopatológico de linfoma estaba disponible en 53 (94,6%) casos. Las muestras de biopsia incluían muestras de espesor total (n = 32), endoscópicas (n = 19) o biopsias con aguja (n = 2). Las muestras de tejidos para histopatología incluían el yeyuno, el duodeno, el íleon, el estómago, los ganglios linfáticos, el intestino grueso, el hígado y el bazo. El hígado fue el único órgano del que se tomaron muestras mediante la técnica de biopsia con aguja. En los tres casos restantes (5,4%) se combinaron la citología y las pruebas de confirmación para el diagnóstico. Para confirmar la sospecha citológica de linfoma de células pequeñas en tres casos se utilizó PARR (n = 2) y citometría de flujo (n = 1). En el primer caso, los aspirados de una inflamación de la pata delantera revelaron una población monomórfica de linfocitos pequeños, descrita como infiltrado linfocítico. Se realizó un análisis PARR en la muestra citológica y se confirmó una población clonal de células B, consistente con un linfoma. En el segundo caso, los aspirados de los ganglios linfáticos mandibulares y poplíteos revelaron una hiperplasia linfoide, con una población preocupante de linfocitos pequeños monomórficos. Las pruebas adicionales con PARR confirmaron una población de células T clonales, consistente con un linfoma. Los aspirados realizados en el hígado, el bazo y un ganglio linfático mesentérico del tercer paciente revelaron un aumento del número de linfocitos pequeños, de aspecto similar a los evaluados en la linfocitosis periférica (18 740 linfocitos μL-1 en el momento del diagnóstico). La citometría de flujo realizada en sangre periférica confirmó una marcada expansión de los linfocitos T CD4 positivos, proporcionando suficiente evidencia de apoyo para el inicio del tratamiento del linfoma de células pequeñas. Por tanto, se clasificó a 49 pacientes (87,5%) con un linfoma localizado en el tracto gastrointestinal. Siete pacientes (12,5%) fueron categorizados con linfoma puramente extraintestinal, basándose en los resultados de las muestras patológicas y en las descripciones de agrupación indicadas anteriormente.

Treinta y ocho pacientes (66,6%) disponían de información sobre la dosis, mientras que las dosis de 19 pacientes no pudieron registrarse debido a la falta de coherencia en los informes. Veintiocho (75,7%) de los 37 pacientes con información disponible sobre la dosis de esteroides recibieron prednisona o prednisolona a una dosis de 5 mg PO cada 24 h. Tres gatos (8,1%) recibieron budesonida a 1 mg PO cada 24 h y dos gatos (5,4%) recibieron prednisona o prednisolona a una dosis de 10 mg PO cada 24 h. Los cuatro gatos restantes recibieron dosis variables de prednisona o prednisolona . Veintiuno (56,8%) de los 37 pacientes con información disponible sobre la dosis de quimioterapia recibieron clorambucil a una dosis de 2 mg PO cada dos días. Nueve (24,3%) gatos recibieron una dosis de 2 mg PO lunes, miércoles, viernes y 6 (16,2%) gatos a una dosis de 2 mg PO cada 72 h. Un gato recibió 2 mg PO cada 24 h. La mediana de la duración del tratamiento fue de 236 días (media de 331 días) con un rango de 7-1111 días.

La toxicidad fue infrecuente y generalmente leve, con 19 gatos (33,9%) que experimentaron acontecimientos adversos relacionados con la quimioterapia. Se documentaron un total de 25 acontecimientos, siendo los más frecuentes la mielosupresión de bajo grado (Grado I y II en el 72,7%, Grado III en el 27,3%) en el 44,0% de los pacientes (Tabla 2). El 52% de los acontecimientos adversos requirieron retrasos en el tratamiento para hacer frente a la toxicidad, mientras que el 32,0% requirieron la interrupción de la prednisona y el clorambucil y el posterior inicio de un protocolo de quimioterapia diferente para seguir tratando su enfermedad. El 4% requirió una reducción de la dosis para la resolución de la toxicidad y en el 4% se documentó la resolución completa sin ninguna terapia específica. El resto de acontecimientos adversos (8,0%) requirieron únicamente cuidados de apoyo para la resolución de la toxicidad.

Se documentaron elevaciones de moderadas a graves de las enzimas hepáticas en seis (10,7%) pacientes que recibieron quimioterapia. En todos estos pacientes se produjo hepatotoxicidad de grado IV, y un paciente experimentó hepatotoxicidad de grado III y de grado IV. Sólo un paciente tenía afectación hepática del linfoma según los resultados de las biopsias hepáticas. Las enzimas hepáticas estaban elevadas en este paciente en el momento del diagnóstico, pero mostraron una mejora inicial 142 días después del tratamiento con prednisona y clorambucil. Se observó una recurrencia de las enzimas hepáticas elevadas a los 192 días de tratamiento con quimioterapia con clorambucil , sin embargo, estas elevaciones mejoraron tras la interrupción del clorambucil . Los otros cinco pacientes tenían la enfermedad localizada en el tracto gastrointestinal (n = 4) sin afectación hepática, o limitada a la pata de la extremidad torácica (n = 1). De estos pacientes, tres tenían las enzimas hepáticas ligeramente elevadas en el momento del diagnóstico y a todos se les realizó un aspirado hepático antes de iniciar el tratamiento. Los aspirados fueron más consistentes con colangitis en dos casos y cambio vacuolar en el último. Sólo en uno de estos pacientes se realizaron biopsias del hígado afectado, que revelaron colangitis, sin evidencia de linfoma. El paciente con cambio vacuolar documentado en el momento del diagnóstico experimentó hepatotoxicidad de grado III y de grado IV, que se resolvió sin retraso en el tratamiento ni interrupción del mismo (no se inició ningún tratamiento tras la documentación de la toxicidad). Los cinco pacientes restantes que experimentaron hepatotoxicidad de Grado IV requirieron la interrupción del clorambucilo, lo que finalmente condujo a la resolución de la elevación de las enzimas hepáticas. El tiempo medio hasta la resolución de los seis pacientes fue de 76,4 días (rango 6-228 días). El paciente con linfoma hepático documentado nunca experimentó una resolución completa de la elevación de las enzimas hepáticas a pesar de la mejora inicial durante el tratamiento, y se perdió el seguimiento 179 días después de la documentación de la hepatotoxicidad (369 días desde el diagnóstico).

A los 30 días, se encontró que 46 gatos (82,1%) habían tenido una respuesta al tratamiento basada en la mejora (57,8% respuesta clínica parcial) o resolución (22,8% respuesta clínica completa) de los signos clínicos. A los 90 días, 48 (85,7%) gatos habían respondido a la quimioterapia (50,8% respuesta clínica completa, 35,0% respuesta clínica parcial). Se determinó que once gatos (19,6%) no respondían en el punto de tiempo de 30 días, y que cinco gatos (8,9%) no respondían en el día 90. Otros dos gatos fueron sacrificados, uno en el día 84 debido a signos neurológicos que se pensó que no estaban relacionados con el linfoma según la evaluación neurológica y los resultados de la resonancia magnética del cerebro con un diagnóstico tentativo de enfermedad desmielinizante o neurodegenerativa y el segundo en el día 15 debido a una disminución progresiva de la calidad de vida tras el diagnóstico. Veintitrés (41,1%) pacientes desarrollaron enfermedad progresiva durante el periodo de seguimiento, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 1078 días (rango 7-2479 días). La localización del linfoma, gastrointestinal frente a extraintestinal, no se asoció con la supervivencia libre de progresión (p = 0,23).

Cincuenta y tres (94,6%) pacientes tenían información disponible sobre el motivo de la interrupción del protocolo de prednisona y clorambucil de primera línea. Dieciocho pacientes (34,0%) fueron suspendidos porque se determinó que estaban en remisión clínica y completaron su protocolo de tratamiento previsto de 12 meses. Catorce pacientes (26,4%) fueron suspendidos debido a la progresión de la enfermedad. Cuatro pacientes (7,5%) fueron suspendidos debido a la toxicidad del protocolo y dos (3,8%) por incumplimiento del propietario. Lamentablemente, 15 (28,3%) pacientes se perdieron en el seguimiento o habían fallecido (n = 2) antes de este punto de recogida de datos y no se pudo determinar la causa de la interrupción del protocolo.

Veintidós pacientes (39,3%) pasaron a recibir al menos un protocolo de rescate tras la documentación de la progresión de la enfermedad. Nueve pacientes (16,1%) recibieron más de un protocolo de rescate. El protocolo de rescate de primera línea más común fue la reintroducción de prednisona y clorambucil (n = 9), seguido de un protocolo basado en COP (ciclofosfamida, vincristina , prednisona) (n = 6), prednisona y lomustina (n = 5), o prednisona y ciclofosfamida (n = 2). La tasa de respuesta global para el primer intento de quimioterapia de rescate fue del 59% (45% respuesta clínica completa, 14% respuesta clínica parcial). La mediana de supervivencia específica de rescate para todos los gatos fue de 861 días. La supervivencia libre de progresión de los gatos que recibieron la reintroducción de prednisona y clorambucil fue significativamente mayor que el rescate con prednisona y lomustina (Fig. 1). Los gatos que recibieron la reintroducción de prednisona y clorambucil fueron suspendidos del protocolo inicial tras la finalización del mismo (66,7%), el incumplimiento del propietario (22,2%) o la progresión de la enfermedad (11,1%). Los gatos que recibieron prednisona y lomustina de rescate fueron suspendidos del protocolo inicial debido a la progresión de la enfermedad en todos los casos.

Cuatro pacientes (7,1%) tuvieron una neoplasia secundaria diagnosticada durante el período de seguimiento. Tres pacientes (5,4%) tenían un diagnóstico confirmado citológicamente de linfoma de células grandes, conseguido mediante aspirados de hígado y bazo (n = 2), riñones (n = 1) y derrame pleural (n = 1). Todos los gatos tenían un diagnóstico histopatológico de linfoma de células pequeñas confinado en su tracto gastrointestinal 522, 681 y 1495 días antes del diagnóstico de linfoma de células grandes. Dos gatos estaban recibiendo prednisona y clorambucil en el momento del diagnóstico de linfoma de células grandes y el único paciente estaba recibiendo sólo budesonida. Se disponía de los diagnósticos de reestadificación más recientes realizados antes del diagnóstico de linfoma de células grandes de dos pacientes y los resultados de las ecografías abdominales revelaban un tracto gastrointestinal de aspecto normal, así como un engrosamiento de la pared del intestino delgado en ambos. A un paciente se le diagnosticó adenocarcinoma mucinoso de colon 1126 días después del diagnóstico histopatológico de linfoma hepático. Se descubrió una masa colónica en la ecografía abdominal y la cirugía exploratoria con biopsias reveló un carcinoma. Este paciente pasó a vivir 222 días después del diagnóstico con tratamiento de quimioterapia adicional.

La mediana de supervivencia global para todos los gatos con linfoma de células pequeñas fue de 1317 días (rango 15-2479 días) (Fig. 2). La mediana del tiempo de supervivencia global para los gatos con linfoma de células pequeñas confinado en el tracto gastrointestinal en comparación con las localizaciones extraintestinales fue de 1148 (rango 15-2479) y 1375 (rango 208-1805) días (P = 0,23). La mediana del tiempo de supervivencia global de los gatos que recibieron al menos un protocolo de rescate no fue significativamente diferente a la de los gatos que no recibieron ninguna terapia de rescate. La mediana del tiempo de supervivencia global de los gatos que recibieron la reintroducción de prednisona y el rescate de clorambucil fue significativamente mayor en comparación con el rescate de prednisona y lomustina (Fig. 3). Catorce gatos (25,0%) estaban vivos al final del estudio. Veintitrés gatos se perdieron para el seguimiento al final del estudio. De los 19 gatos que murieron, 10 murieron por causas relacionadas con el tumor y nueve por causas no relacionadas con el tumor. A cuatro pacientes se les realizó una autopsia. En tres de ellos se encontró evidencia de linfoma de células pequeñas en el tracto gastrointestinal y en el hígado. Un paciente no tenía evidencia de linfoma.