Algunos médicos dicen que el reto de formarse como médico es similar al de dominar un idioma extranjero. Es cierto que el vocabulario se amplía enormemente en la facultad de medicina. Para llevar la analogía un poco más lejos, tanto los idiomas como los conocimientos médicos están vivos, lo que significa que cambian continuamente. Me gradué en la facultad de medicina en 1975. Una palabra que nunca se mencionó fue «autoinflamatorio». ¿Cuál es la diferencia entre autoinflamatorio y autoinmune? ¿Por qué el concepto de autoinflamatorio es relativamente nuevo? ¿Cómo se aplica la autoinflamación a la espondilitis anquilosante y a las enfermedades relacionadas con ella?
Para responder a estas preguntas, necesito que cada lector sea a la vez un historiador de la medicina y un inmunólogo clínico. Así que prepárese para una información de fondo complicada.
La principal responsabilidad del sistema inmunitario es protegerle de un peligro como una infección bacteriana o vírica. Esta no es una tarea sencilla. Su cuerpo alberga trillones de bacterias. También permite que las levaduras y una serie de virus sean pasajeros en sus tejidos. Su sistema inmunitario debe evaluar millones de señales procedentes de estos microbios y decidir cuáles son potencialmente perjudiciales y cuáles benignos. No debería ser tan sorprendente que haya algún error ocasional.
Un antígeno es una sustancia que puede ser reconocida por el sistema inmunitario. En una enfermedad autoinmune, el sistema inmunológico del cuerpo se dirige a un antígeno que es producido por su propio cuerpo. «Auto», como en autoinmune, significa propio. Por ejemplo, en el caso de la artritis reumatoide, muchos expertos creen ahora que una respuesta autoinmune a un antígeno conocido como CCP en las articulaciones y en otros lugares es la causa de la artritis reumatoide. En varias enfermedades, desde la enfermedad de Graves hasta el lupus y la miastenia gravis, se detectan autoanticuerpos. Un autoanticuerpo significa que el sistema inmunitario de su cuerpo ha reconocido un antígeno fabricado por su propio organismo. No todos los autoanticuerpos dan lugar a una enfermedad. Pero a menos que puedan detectarse autoanticuerpos, no debe utilizarse el término autoinmune para describir la enfermedad. Y los autoanticuerpos no son una característica típica de la espondilitis anquilosante o de enfermedades relacionadas como la enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) o la psoriasis. El sistema inmunitario está claramente implicado en estas enfermedades, pero parece que se dirige a algo que no es una de las proteínas del propio organismo.
La tecnología para identificar la causa específica de las enfermedades genéticas raras ha progresado rápidamente. En 1999, Dan Kastner, reumatólogo de los Institutos Nacionales de Salud, dirigió un amplio grupo de científicos que estudiaron una desconcertante y rara enfermedad hereditaria caracterizada por episodios recurrentes de fiebre e inflamación. El grupo pudo demostrar que los pacientes afectados tenían una anomalía en el ADN que codifica el receptor del TNF, también conocido como factor de necrosis tumoral. El TNF es la misma proteína a la que se dirigen muchos de los fármacos biológicos utilizados para tratar la espondilitis anquilosante. Para que el TNF sea activo, debe ser reconocido por una proteína conocida como receptor en la superficie de una célula. El cambio heredado en el receptor del TNF provocó la inflamación porque hizo que el TNF fuera demasiado activo. En este caso, el receptor defectuoso era como una cerradura defectuosa que dejaba la puerta continuamente abierta. Sus descubrimientos se publicaron en la revista Cell, y el título del manuscrito llamaba a esta enfermedad autoinflamatoria. El término era adecuado porque el cuerpo se comportaba como si respondiera a una señal de peligro, pero no había autoanticuerpos. Desde este informe, un número creciente de enfermedades hereditarias se han denominado autoinflamatorias porque se caracterizan por episodios recurrentes de inflamación y la ausencia de autoanticuerpos.
El sistema inmunitario tiene un brazo adaptativo y un brazo innato. El brazo adaptativo produce los anticuerpos que dan lugar a una respuesta muy selectiva, como un misil guiado perfectamente dirigido. Pero se necesita tiempo, una semana o más, para fabricar anticuerpos específicos. Así que el cuerpo también tiene un brazo innato que puede responder más rápidamente pero de forma menos específica. El brazo innato es capaz de reconocer y responder a los productos bacterianos y virales. El brazo innato produce proteínas como el TNF para responder a este peligro potencial. Las enfermedades autoinflamatorias están casi siempre causadas por mutaciones en proteínas que tienen un papel importante en el sistema inmunitario innato.
¿Y qué pasa con la espondilitis anquilosante, autoinmune o autoinflamatoria? El pensamiento actual es: un poco de ambos, ya que la mayoría de las enfermedades caen en algún lugar a lo largo de un continuo de autoinmune a autoinflamatorio. En algunos modelos de ratón y rata que se parecen a la espondilitis anquilosante, la enfermedad puede transferirse de un animal a otro tomando los linfocitos del animal enfermo e inyectándolos en un animal sano. Esto argumenta a favor de una enfermedad autoinmune porque los linfocitos producen la respuesta dirigida característica del sistema inmunitario adaptativo. El HLA-B27 afecta al funcionamiento de los linfocitos y eso también aboga por una enfermedad autoinmune. Pero hay quien sospecha que las bacterias causan la espondilitis anquilosante y eso aboga por una enfermedad autoinflamatoria. Al igual que la ausencia de autoanticuerpos. Y el TNF es producido por muchas células, pero sobre todo por células como los macrófagos, que son los principales contribuyentes al sistema inmunitario innato. Así que si bloquear el TNF ayuda a la espondilitis anquilosante, algunos argumentan que la espondilitis anquilosante debe ser autoinflamatoria.
Creo que lo que la mayoría de nosotros hemos estado diciendo correctamente es: «No lo llames autoinmune». Estoy de acuerdo con ese consejo, pero la sutileza es que aunque no deba llamarse autoinmune, puede haber aspectos de autoinmunidad que contribuyan a ella. Los términos, autoinmune y autoinflamatorio, se han convertido en conceptos útiles para tratar de entender las enfermedades inmunomediadas. Pero muchas enfermedades del sistema inmunitario no encajan en una etiqueta perfecta; la mayoría muestran algunos aspectos típicos de la autoinmunidad y otros de la autoinflamación. El concepto está resultando útil como forma teórica de entender la espondilitis anquilosante y las enfermedades relacionadas, como la artritis psoriásica y la artritis reactiva.
Y el conocimiento médico ha progresado mucho, afortunadamente, desde el día en que me gradué en la facultad de medicina.