El 31 de diciembre de 1999, Estados Unidos, de acuerdo con los Tratados Torrijos-Carter, entrega oficialmente el control del Canal de Panamá, poniendo la estratégica vía acuática en manos panameñas por primera vez. Multitudes de panameños celebraron el traspaso del canal de 50 millas, que une los océanos Atlántico y Pacífico y que se inauguró oficialmente cuando el SS Arcon navegó por él el 15 de agosto de 1914. Desde entonces, más de un millón de barcos han utilizado el canal.
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El interés por encontrar un atajo del Atlántico al Pacífico surgió con los exploradores de América Central a principios del siglo XVI. En 1523, el emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, Carlos V, encargó un estudio del Istmo de Panamá y se elaboraron varios planes para la construcción de un canal, pero ninguno se llevó a cabo. El interés de Estados Unidos por la construcción de un canal se despertó con la expansión del Oeste americano y la fiebre del oro de California en 1848. (Hoy en día, un barco que se dirija de Nueva York a San Francisco puede ahorrarse unas 7.800 millas tomando el Canal de Panamá en lugar de navegar alrededor de Sudamérica.)
En 1880, una compañía francesa dirigida por el constructor del Canal de Suez comenzó a cavar un canal a través del Istmo de Panamá (entonces parte de Colombia). Más de 22.000 trabajadores murieron a causa de enfermedades tropicales como la fiebre amarilla durante esta primera fase de la construcción y la empresa acabó quebrando, vendiendo los derechos del proyecto a Estados Unidos en 1902 por 40 millones de dólares. El presidente Theodore Roosevelt defendió el canal, considerándolo importante para los intereses económicos y militares de Estados Unidos. En 1903, Panamá declaró su independencia de Colombia en una revolución respaldada por Estados Unidos y este país y Panamá firmaron el Tratado Hay-Bunau-Varilla, en el que Estados Unidos se comprometía a pagar a Panamá 10 millones de dólares por un arrendamiento perpetuo de las tierras para el canal, más 250.000 dólares anuales en concepto de alquiler.
Más de 56.000 personas trabajaron en el canal entre 1904 y 1913 y más de 5.600 perdieron la vida. Cuando se terminó, el canal, cuya construcción costó a Estados Unidos 375 millones de dólares, se consideró una gran maravilla de la ingeniería y representó la aparición de Estados Unidos como potencia mundial.
En 1977, en respuesta a casi 20 años de protestas panameñas, el presidente de Estados Unidos, Jimmy Carter, y el general panameño Omar Torrijos firmaron dos nuevos tratados que sustituían el acuerdo original de 1903 y preveían la transferencia del control del canal en 1999. El tratado, ratificado por escaso margen por el Senado estadounidense, otorgaba a Estados Unidos el derecho permanente a defender el canal contra cualquier amenaza a su neutralidad. En octubre de 2006, los votantes panameños aprobaron un plan de 5.250 millones de dólares para duplicar el tamaño del canal antes de 2015, con el fin de dar cabida a los buques modernos.
Los buques pagan peajes por utilizar el canal, en función del tamaño y el volumen de carga de cada uno. En mayo de 2006, el Maersk Dellys pagó un peaje récord de 249.165 dólares. El peaje más pequeño de la historia -36 centavos- lo pagó Richard Halliburton, que nadó por el canal en 1928.