Los virus de la gripe humana se replican casi exclusivamente en el tracto respiratorio, pero los individuos infectados también pueden presentar síntomas gastrointestinales como vómitos y diarrea. En ratones, la lesión intestinal se produce en ausencia de replicación viral, y es una consecuencia de la depleción viral de la microbiota intestinal.
La inoculación intranasal de ratones con la cepa PR8 del virus de la gripe provoca lesiones tanto en el pulmón como en el tracto intestinal, estas últimas acompañadas de diarrea leve. Mientras que el virus de la gripe se replica claramente en el pulmón de los ratones infectados, no se observó ninguna replicación en el tracto intestinal. Por lo tanto, la lesión del intestino tiene lugar en ausencia de replicación viral.
La replicación del virus de la gripe en el pulmón de los ratones se asoció con la alteración de las poblaciones de bacterias en el intestino. El número de bacterias filamentosas segmentadas (BFS) y Lactobacillus/Lactococcus disminuyó, mientras que el número de Enterobacteriaceae aumentó, incluyendo E. coli. El agotamiento de las bacterias intestinales mediante un tratamiento con antibióticos no tuvo ningún efecto sobre la lesión pulmonar inducida por el virus, pero protegió el intestino de los daños. La transferencia de Enterobacteriaceae de ratones infectados por el virus a animales no infectados provocó lesiones intestinales, al igual que la inoculación de ratones por vía intragástrica con E. coli.
Para comprender por qué la infección por el virus de la gripe en el pulmón puede alterar la microbiota intestinal, los autores examinaron las células inmunitarias del intestino. Descubrieron que los ratones que carecían de la citocina IL-17A, producida por las células T auxiliares Th17, no desarrollaban lesiones intestinales tras la infección por el virus de la gripe. Sin embargo, estos animales sí desarrollaron lesiones pulmonares.
Las células Th17 son un tipo de células T auxiliares (otras incluyen las células T auxiliares Th1 y Th2) que son importantes para las defensas microbianas en las barreras epiteliales. Cumplen esta función en parte produciendo citoquinas, incluida la IL-17A. Las células Th17 parecen desempeñar un papel en la lesión intestinal causada por la infección del virus de la gripe en el pulmón. El número de células Th17 en el intestino de los ratones aumentó tras la infección por el virus de la gripe, pero no en el hígado o el riñón. Además, la administración a los ratones de anticuerpos contra la IL-17A redujo la lesión intestinal.
Existe una relación entre el microbioma intestinal y las células Th17. En los ratones tratados con antibióticos, no aumentó el número de células Th17 en el intestino tras la infección por el virus de la gripe. Cuando se transfirieron bacterias intestinales de ratones infectados por el virus de la gripe a animales no infectados, los niveles de IL-17A aumentaron. Este efecto no se observó si los animales receptores fueron tratados con antibióticos.
Una cuestión clave es cómo la infección por el virus de la gripe en el pulmón afecta a la microbiota intestinal. La quimiocina CCL25, producida por las células epiteliales intestinales, atrae a los linfocitos del pulmón al intestino. La producción de CCL25 en el intestino aumentó en los ratones infectados por el virus de la gripe, y el tratamiento de los ratones con un anticuerpo contra esta citoquina redujo la lesión intestinal y bloqueó los cambios en el microbioma intestinal.
Los linfocitos T auxiliares que son reclutados al intestino por la quimiocina CCL25 producen el receptor de quimioquinas llamado CCR9. Estas células Th positivas a CCR9 aumentaron en número en el pulmón y el intestino de ratones infectados por el virus de la gripe. Cuando las células T auxiliares de ratones infectados por el virus se transfirieron a animales no infectados, se dirigieron al pulmón; después de la infección por el virus, también se encontraron en el intestino.
¿Cómo influyen las células Th positivas a CCR9 del pulmón en la microbiota intestinal? El culpable parece ser el interferón gamma, producido por las células Th derivadas del pulmón. En los ratones que carecen de interferón gamma, la infección por el virus provoca una menor lesión intestinal y niveles normales de IL-17A. Las células Th positivas al CCR9 derivadas del pulmón son responsables del aumento del número de células Th17 en el intestino a través de la citocina IL-15.
Estos resultados muestran que la infección del virus de la gripe en el pulmón conduce a la producción de células Th positivas al CCR9, que migran al intestino. Estas células producen interferón gamma, que altera el microbioma intestinal. El número de células Th17 en el intestino aumenta, lo que provoca una lesión intestinal. El microbioma intestinal alterado también estimula la producción de IL-15, que a su vez aumenta el número de células Th17.
Se ha propuesto que todas las superficies de la mucosa están vinculadas por un sistema inmunitario común e interconectado de la mucosa. Los resultados presentados en este estudio son coherentes con la comunicación entre la mucosa pulmonar y la intestinal. Otros ejemplos de un sistema inmunitario común de las mucosas incluyen la prevención del asma en ratones por la bacteria Helicobacter pylori en el estómago, y la protección vaginal contra la infección por el virus del herpes simple tipo 2 conferida por la inmunización intransal.
¿Explican estos resultados los síntomas gastrointestinales que pueden acompañar a la gripe en los seres humanos? La respuesta no está clara, porque la infección de ratones por el virus de la gripe PR8 es un modelo de infección muy artificial. Debería ser posible tomar muestras del contenido intestinal humano y determinar si las alteraciones observadas en los ratones en el microbioma intestinal, las células Th17 y la producción de interferón gamma también se observan durante la infección de la gripe en el pulmón.