Los epitelios, que constituyen la nefrona, ejercen funciones críticas en el riñón. Dentro del glomérulo, los podocitos mantienen la arquitectura glomerular normal y la función de barrera. A lo largo del túbulo, las células epiteliales participan en la conversión del filtrado glomerular en una orina concentrada cuya composición se ajusta para mantener el organismo en un estado estable. En la última década se han realizado importantes avances en nuestra comprensión de la biología de estas células. Se trata sobre todo de la diferenciación de las células epiteliales tanto en el riñón prenatal como en el adulto, del papel de las células epiteliales en la aparición y la progresión de las lesiones renales y de los mecanismos por los que las lesiones renales acaban reparándose.
Las quintas Jornadas Gabriel Richet, tituladas «Células epiteliales renales: Diferenciación y Plasticidad», se celebraron en Le Coudray Montceaux, cerca de París, los días 14 y 15 de junio de 2002. Este simposio proporcionó un foro para que los expertos en biología de las células epiteliales y en fisiopatología renal se reunieran y discutieran los avances más recientes en estos diferentes campos. La información emergente se resume a continuación y se presenta en detalle en este número especial del Journal of the American Society of Nephrology.
En el riñón y el pulmón embrionarios, las interacciones epiteliales-mesenquimales específicas dan lugar a diferentes aspectos de la ramificación de las yemas epiteliales. Vainio señaló que la localización del colágeno tipo XVIII, un componente de la matriz extracelular (MEC), sería un regulador clave de este proceso. Las pruebas de esta hipótesis incluyen (1) en los estudios de organogénesis, la expresión del colágeno tipo XVIII parece limitarse a la punta de la yema epitelial en el pulmón embrionario y al pedúnculo de la yema ureteral en el riñón embrionario, y (2) en los experimentos de recombinación de tejidos que permiten la interacción de la yema ureteral con el mesénquima pulmonar, la expresión del colágeno tipo XVIII se reubica desde el pedúnculo a la región de la punta, y este proceso va acompañado de la expresión de marcadores específicos del desarrollo pulmonar. Rossert aportó más información sobre la diferenciación de las células de la yema epitelial y la transformación de las células mesenquimales en células epiteliales. Destacó que es especialmente importante la expresión espacio-temporal específica de factores de transcripción, como Pax2, Eya1 y Six2. En realidad, aunque se ha acumulado una gran cantidad de información sobre el papel de estos factores en las fases tempranas de la diferenciación celular, se sabe menos sobre su participación en las fases terminales.
En el riñón adulto, las células epiteliales del conducto colector cortical se diferencian de dos maneras: las células principales están implicadas en el transporte de agua, sodio y potasio, y las células intercaladas median el transporte ácido-base. En 1970, Hagege y Richet demostraron por primera vez que las células intercaladas presentan dos formas morfológicas in vivo, y que su número respectivo cambia en función del estado ácido-base. Estas células, ahora denominadas células α y β, han demostrado secretar H+ y HCO3-, respectivamente. Recientemente, Al-Awqati, utilizando un modelo de acidosis metabólica in vitro, confirmó la observación anterior de Hagege y Richet y sugirió la posibilidad de una conversión de células β en células α. Se describieron detalladamente los mecanismos subyacentes a la «plasticidad» epitelial: los medios ácidos inducen la localización en la MEC de una proteína específica, la hensina, que, a su vez, invierte la polaridad del flujo de H+ y HCO3-.
Los podocitos están implicados en numerosas enfermedades hereditarias que afectan al glomérulo y se caracterizan por la proteinuria. Como ilustra Gubler, la identificación de mutaciones genéticas en estas enfermedades hereditarias ha demostrado la importancia de la membrana de hendidura de los podocitos en el proceso de permselectividad. Las proteínas que forman la barrera incluyen principalmente la nefrina, la podocina y el CD2AP. Estudios recientes sobre las mutaciones del gen actinina-4 han puesto de relieve el papel adicional del citoesqueleto podocitario. Las lesiones podocitarias que se observan en las enfermedades adquiridas del riñón también pueden dar lugar a alteraciones de la permselectividad, lo que da lugar a proteinuria. Por ejemplo, en la glomerulonefritis membranosa, una de las principales causas del síndrome nefrótico, la acumulación de depósitos inmunitarios en estrecho contacto con los procesos podocitarios del pie da lugar a alteraciones del fenotipo podocitario, que, a su vez, es responsable del desarrollo de proteinuria. Lo sorprendente es que los antígenos que intervienen en la formación de dichos depósitos no están bien caracterizados. Ronco informó del primer caso de glomerulonefritis membranosa en el que se identificó el antígeno diana como un antígeno constitutivo expresado en el podocito (endopeptidasa neutra). En la glomerulonefritis, los podocitos desempeñan un papel clave no sólo en el inicio de las lesiones glomerulares, sino también en la propagación de las vías que conducen a la glomeruloesclerosis. Bruneval avanzó la intrigante posibilidad de que los podocitos y las células epiteliales parietales puedan transdiferenciarse en células macrofágicas y miofibroblastos. La transición epitelial a mesenquimal estaría implicada en la formación de la semiluna y la progresión hacia la fibrosis, por ejemplo, en la glomerulonefritis pauciinmune humana, como sugiere la coexpresión de marcadores miofibroblásticos y epiteliales en las lesiones glomerulares.
Una vez establecidas las lesiones glomerulares, la proteinuria se extiende, promoviendo a su vez la inflamación tubulointersticial y la fibrosis. Las vías de señalización celular implicadas en este proceso fueron descritas en detalle por Zoja. Las proteínas urinarias se unen a la megalina y la cubilina en el polo apical de las células epiteliales de los túbulos proximales. La endocitosis posterior conduce a la activación de la proteína quinasa C, la producción de especies reactivas de oxígeno y, finalmente, la translocación de NF-κB al núcleo. Este factor de transcripción desempeña un papel clave en la expresión de genes que intervienen en la inflamación y la fibrosis. Es interesante que, además de la composición del líquido tubular, el flujo de líquido tubular modifique por sí mismo el fenotipo de las células epiteliales del túbulo proximal. Essig informó de que la exposición in vitro o in vivo de estas células al flujo laminar induce una reorganización del citoesqueleto de actina y, por tanto, reduce la expresión de la actividad fibrinolítica. Este podría ser uno de los acontecimientos que subyacen a la remodelación de la MEC tras la destrucción de las nefronas en diversas nefropatías. De hecho, en estas condiciones, la tasa de flujo tubular aumenta en las nefronas funcionales restantes.
La recuperación de la función renal tras una lesión grave depende de la sustitución de las células epiteliales necróticas por epitelio funcional. Las nuevas células epiteliales pueden originarse a partir de células madre residentes en el riñón y/o derivadas de la médula ósea. Se ha observado que las células madre derivadas de la médula ósea participan en la regeneración tubular tras una necrosis tubular aguda, tanto en modelos experimentales como en humanos. Al analizar riñones trasplantados de individuos femeninos a masculinos, Poulsom aportó pruebas de que las células circulantes positivas para el cromosoma Y repoblan los túbulos y presentan un fenotipo epitelial tubular. Sin embargo, el número de estas células madre derivadas de la médula ósea es limitado, y el proceso de reparación está más bien relacionado con la desdiferenciación, la migración y la proliferación de las células epiteliales supervivientes. Bonventre informó de que la expresión génica de estas células desdiferenciadas recapitula los patrones de expresión génica típicos de la nefrona en desarrollo. Estos genes codifican factores de transcripción, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y quimiocinas. En este contexto, resulta especialmente interesante la reciente identificación de la molécula de lesión renal-1, una glicoproteína transmembrana que se expresa en las células epiteliales desdiferenciadas del túbulo proximal que se regeneran tras una lesión por isquemia y que posiblemente participa en su migración y proliferación.