Cáncer de colon en estadio II

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente en el mundo occidental, con una estimación de 142.570 casos diagnosticados en EE.UU. en 2010 (base de datos SEER: http://seer.cancer.gov). En todo el mundo se diagnostican aproximadamente 1,23 millones de casos nuevos cada año y en 2008 se produjeron 608.000 muertes por CCR (1). En general, una cuarta parte de los casos incidentes están en estadio II, lo que significa que el tumor ha traspasado la muscularis (T3) y puede invadir órganos adyacentes (T4), pero no se ha extendido a los ganglios linfáticos de drenaje o a lugares distantes (Tabla 1). Sin embargo, esta proporción varía en función de la localización del tumor, ya que casi un tercio de los cánceres de colon están en estadio II, en comparación con poco más de una quinta parte de los cánceres de recto (base de datos SEER: http://seer.cancer.gov). El CCR en estadio II es una enfermedad heterogénea tanto clínica como biológicamente. Por ejemplo, el riesgo de recaída tras la resección de una lesión T3 inestable por microsatélites puede ser inferior al 10%, mientras que un paciente operado de un tumor T4 con capacidad de reparación de emparejamientos erróneos puede tener un riesgo de recurrencia de la enfermedad superior al 50%. La sobrerrepresentación de la inestabilidad de microsatélites en los tumores en estadio II en comparación con el CCR en general también ilustra la variabilidad de la biología del CCR en los distintos estadios de la enfermedad. En vista de esta heterogeneidad, no es de extrañar que los beneficios de la quimioterapia adyuvante para el CCR en estadio II varíen ampliamente en función de las características histopatológicas y moleculares clásicas del tumor.

Tabla 1 Estadificación del cáncer colorrectal
Tabla completa

En esta revisión, presentamos un resumen actualizado sobre el diagnóstico y la estadificación, el análisis patológico y el manejo terapéutico del CCR en estadio II. Limitamos nuestra discusión a los tumores de colon (aproximadamente dos tercios del total), ya que el manejo de los cánceres de recto difiere sustancialmente y se revisa en otra parte de este número. Además de ofrecer un resumen de los cánceres de colon en estadio II, nos centramos especialmente en el papel evolutivo de los biomarcadores para predecir el riesgo de recaída y orientar las decisiones sobre el tratamiento adyuvante.

Diagnóstico y estadificación del CCR

En ausencia de cribado, el CCR suele diagnosticarse tras los síntomas del tumor primario o las metástasis. Los análisis de población han demostrado que aproximadamente una cuarta parte de todos los cánceres colorrectales en una población no sometida a cribado son de estadio II. Curiosamente, aunque se podría hipotetizar que la introducción del cribado daría lugar a un aumento de la proporción de tumores en estadio II, esto no fue así en varios estudios de cribado (1-3), en los que la migración de estadio tras la implantación de las pruebas de sangre oculta en heces se manifestó principalmente como un aumento del estadio I y una reducción de la enfermedad en estadio IV. En consecuencia, es posible que la adopción generalizada del cribado no suponga una alteración sustancial de la frecuencia del CCR en estadio II.

Aunque la resección quirúrgica de la mayoría de los tumores de colon en estadio II mediante cirugía abierta o laparoscópica es sencilla, el tratamiento de los cánceres T4 que invaden estructuras adyacentes es más difícil. El papel de la imagen en la predicción de la resecabilidad ha evolucionado sustancialmente en los últimos años, y en nuestra unidad se considera el uso de quimioterapia preoperatoria con el objetivo de facilitar la cirugía en pacientes con lesiones T4 avanzadas.

Después de la resección, la evaluación patológica precisa es esencial para confirmar el diagnóstico de la enfermedad en estadio II, con el examen de un mínimo de 12 ganglios linfáticos recomendado por las directrices de consenso (4), aunque las pruebas sugieren que el pronóstico de la enfermedad en estadio II mejora según el número de ganglios analizados, lo que sugiere que una proporción de pacientes con metástasis ganglionares ocultas está infravalorada por una evaluación patológica subóptima (5-8). La extensión de la invasión tumoral también es esencial para informar sobre el tratamiento posterior, al igual que la presencia o ausencia de inestabilidad de microsatélites (MSI) (que se analiza más adelante). Otras características patológicas que suelen sugerirse como de importancia pronóstica, pero que en algunos casos no se han validado, son la invasión vascular del tumor y el grado. Aunque a menudo se da por sentado en la práctica diaria, el papel del patólogo en la determinación de estos factores es de vital importancia para informar sobre el posterior tratamiento del paciente.

Biología del cáncer de colon en estadio II

Aunque existen puntos en común con otros estadios del CCR, también hay diferencias notables entre el cáncer de colon en estadio II y otros estadios de la enfermedad. La más reconocida es la alta frecuencia de MSI en el cáncer de colon en estadio II, presente en el 15% de los casos en general, y en torno al 25% de los tumores del lado derecho, en comparación con una frecuencia del 14 en el cáncer de colon en estadio III y del 4% en la enfermedad metastásica (9). Las proteínas de reparación de desajustes son necesarias para vigilar la cadena de ADN recién sintetizada tras la replicación, donde sirven para reconocer las bases mal reparadas y las pequeñas inserciones y deleciones incorporadas por las ADN polimerasas (10). La mutación en la línea germinal de los genes de reparación de desajustes MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2 causa el síndrome de Lynch (también conocido como cáncer colorrectal hereditario sin poliposis – HNPCC), asociado con la aparición temprana de cáncer de colon y de endometrio, además de tumores de ovario, estómago, intestino delgado, páncreas y otros sitios (11,12). La función defectuosa de reparación de desajustes en el cáncer de colon esporádico suele deberse a la mutación de MSH6, MSH2 o al silenciamiento epigenético de MLH1 por metilación del promotor (12). Tanto en los tumores hereditarios como en los esporádicos, la función aberrante de reparación de desajustes conduce a defectos de reparación causados por el deslizamiento de las ADN polimerasas en los microsatélites -repeticiones cortas de ADN en tándem- y a mutaciones puntuales, lo que da lugar a un fenotipo molecular característico de inestabilidad de microsatélites (MSI) y a la mutación de los supresores tumorales TGFβR2, IGF2R, BAX y PTEN, y del oncogén BRAF (12-15). Los tumores con MSI alto son comúnmente proximales a la flexión esplénica, poco diferenciados y muestran un prominente infiltrado linfocítico (12). La confirmación de la inestabilidad de los microsatélites del tumor puede realizarse mediante PCR (demostrando la inestabilidad de al menos 2 de los 5 marcadores de microsatélites examinados) o mediante inmunohistoquímica (IHC) para las proteínas reparadoras de desajustes, ya que la ausencia de tinción demuestra una excelente concordancia con el estado de MSI alto (16,17). Se aconseja realizar pruebas de MSI en el cáncer de colon en estadio II, y en particular en los tumores T3, ya que tiene importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas, como se expone a continuación.

Quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon en estadio II

Aunque los beneficios de la quimioterapia adyuvante con 5-fluorouracilo (FU) tras la resección de la enfermedad en estadio III han sido bien reconocidos durante más de dos décadas, el papel de la quimioterapia postoperatoria para la enfermedad en estadio II seguía sin estar claro hasta la publicación del ensayo QUASAR. Este estudio aleatorizó a 3.239 pacientes tras la resección del CCR, el 90% de los cuales presentaba enfermedad en estadio II, a quimioterapia adyuvante con FU y ácido folínico (n=1.622) o a observación (n=1.617). Tras una mediana de seguimiento de 5,5 años, la tasa de recidiva en el brazo de quimioterapia fue un 20% inferior a la del brazo de observación, lo que se traduce en una reducción absoluta del riesgo de recaída del 3,6% (P=0,04) (18). Esta demostración inequívoca del beneficio de la quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon en estadio II está respaldada por otros análisis (19-22) y significa que una discusión informada de los riesgos y beneficios del tratamiento es esencial con los pacientes aptos después de la cirugía. El estudio MOSAIC demostró que la adición de oxaliplatino al FU mejora la supervivencia libre de recidiva tras la cirugía para la enfermedad en estadio III, aunque a costa de una mayor toxicidad (23). Sin embargo, los datos posteriores de este ensayo indican que, aunque esto se tradujo en un beneficio de supervivencia a los 6 años de la terapia combinada para la enfermedad en estadio III, no fue evidente ninguna ventaja para los cánceres en estadio II (24). En consecuencia, el oxaliplatino no puede recomendarse de forma rutinaria para su uso como terapia adyuvante en el cáncer de colon en estadio II.

Biomarcadores en el CCR en estadio II

En vista del modesto beneficio global de la quimioterapia adyuvante en el cáncer de colon en estadio II se ha intentado restringir su uso a los pacientes con enfermedad de alto riesgo, bajo la premisa de que dichos pacientes son los que más pueden beneficiarse de la terapia. Los criterios utilizados para identificar los «factores de mal pronóstico» -primario T4, alto grado, invasión linfovascular, etc.- se han identificado generalmente mediante análisis retrospectivos de subgrupos, y aunque la importancia pronóstica del primario T4 está bien reconocida (25), la mayoría de los demás factores no se han validado prospectivamente. De hecho, al reflexionar sobre la calidad de los datos subyacentes, resulta desconcertante que algunas de estas características hayan ganado terreno en la práctica clínica y se hayan incluido en las directrices de tratamiento de la enfermedad en estadio II. Sin embargo, datos recientes de alta calidad procedentes del análisis molecular de grandes ensayos clínicos prospectivos han demostrado claramente la importancia pronóstica de la inestabilidad de los microsatélites del tumor, y han sugerido que el análisis de los perfiles de expresión génica del tumor puede ayudar en las decisiones de tratamiento en algunos casos de cáncer de colon.

Significado pronóstico de la inestabilidad de microsatélites (MSI)

Aunque el significado pronóstico de la MSI no estaba claro anteriormente, los datos de varios grandes ensayos clínicos aleatorios (ECA) (9,26-30), y un metaanálisis (31) han demostrado de forma concluyente que la presencia de MSI tumoral se asocia con un resultado favorable. El metaanálisis de 7.642 pacientes, de los cuales 1.277 tenían tumores MSI, mostró un cociente de riesgo de muerte de 0,65 (IC del 95%, 0,59 a 0,71) para los pacientes con tumores MSI en comparación con los que tenían enfermedad estable por microsatélites (MSS) (31). Incluso sin tener en cuenta la sugerencia de que la MSI puede predecir la falta de beneficio de la quimioterapia adyuvante (31), los pacientes con T3 primario y MSI tumoral tienen un riesgo de recurrencia lo suficientemente bajo como para significar que cualquier beneficio de la quimioterapia postoperatoria es mínimo, y por lo tanto estos pacientes pueden ahorrarse el tratamiento. Curiosamente, la combinación de T4 primario y MSI es poco frecuente -alrededor del 2% de los casos de cáncer de colon en estadio II- y parece tener un pronóstico similar al de la enfermedad T3 primario y MSS, aunque existe un gran grado de incertidumbre en esta estimación. Por consiguiente, debe considerarse la posibilidad de administrar quimioterapia adyuvante a los pacientes de este grupo. Los mecanismos que subyacen al resultado favorable de los cánceres con MSI alto no están claros en la actualidad, pero pueden deberse a una respuesta inmunitaria antitumoral (32) o a una menor viabilidad asociada a la hipermutación en los tumores (33). Los datos relativos a la utilidad de la quimioterapia adyuvante para la mayoría de los pacientes (85%) con tumores MSS, no son lo suficientemente sólidos como para alterar el beneficio estimado del estudio QUASAR (18). En la figura 1 se muestra una propuesta de algoritmo de tratamiento que tiene en cuenta el estadio del tumor y el estado de reparación de emparejamientos erróneos.

Figura 1 Algoritmo propuesto para el tratamiento del cáncer de colon en estadio II. El algoritmo incorpora características pronósticas convencionales y moleculares para guiar el manejo. Los pacientes con primario T4 tienen un alto riesgo de recaída, y deben ser considerados para quimioterapia adyuvante. Los pacientes con primario T3 e inestabilidad de microsatélites del tumor (MSI) tienen un pronóstico excelente, y pueden ahorrarse el tratamiento. Aquellos con tumores primarios T3 estables en microsatélites son candidatos a la puntuación de recurrencia, para predecir el riesgo de recurrencia y el probable beneficio de la quimioterapia

Firmas genéticas de diagnóstico

En un intento de mejorar la utilidad de las características clinicopatológicas convencionales para el pronóstico en el cáncer de colon en estadio II, se formó una colaboración transatlántica entre los grupos de ensayo QUASAR y NSABP, Cleveland Clinic y Genomic Health. Este esfuerzo de colaboración pretendía examinar si los niveles de expresión del ARN tumoral podrían servir para mejorar los parámetros convencionales para la clasificación del riesgo de recaída. El estudio de desarrollo comprendía 1.851 pacientes reclutados en los ensayos clínicos C-01/C-02/C-04/C-06 de la NSABP y una cohorte de pacientes no tratados de la clínica Cleveland (34). Se extrajo el ARN de bloques tumorales fijados en parafina (FFPE) y se cuantificó la expresión génica mediante RT-PCR. El análisis multivariante de la correlación de la expresión de 761 genes candidatos con la supervivencia libre de recidiva (RFS), la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia global (OS) ajustada por el estadio, el grado, el número de ganglios linfáticos examinados y el estado de la MSI, arrojó 18 genes informativos (7 genes pronósticos, 6 genes predictivos del beneficio de la FU y 5 genes de referencia interna para la normalización), que se utilizaron para generar firmas separadas de puntuación pronóstica de recidiva y de puntuación predictiva del tratamiento. A continuación se examinó la utilidad de estas puntuaciones de expresión génica en 1.436 pacientes con una mediana de seguimiento de 6,6 años del estudio QUASAR (35). En el análisis univariante, la puntuación de recurrencia predijo el riesgo de recurrencia (hazard ratio/25 unidades = 1,58; IC del 95%, 1,15 a 2,15; P=0,004), la SSE (P=0,01) y la SG (P=0,04). El riesgo de recidiva aumentó con el incremento de la puntuación de recidiva, con recidivas a 3 años del 12, 18 y 22% en los grupos predefinidos de riesgo de recidiva bajo, intermedio y alto (Figura 2). En los análisis multivariantes, la puntuación de recidiva mantuvo su importancia pronóstica (P=0,008) tras el ajuste por el estadio del tumor primario, el número de ganglios linfáticos examinados, el estado MSI, el grado del tumor y la invasión linfovascular del mismo. Sin embargo, la puntuación de tratamiento no pudo predecir el beneficio de la quimioterapia (P=0,19) (35). Así pues, la puntuación de recidiva continua es capaz de mejorar la evaluación del riesgo de recidiva y puede ser especialmente útil para la mayoría (76%) de los casos de cáncer de colon en estadio II con tumores T3 MSS, como se muestra en la figura 2. En este grupo, la puntuación de recidiva puede utilizarse para separar a los que tienen un riesgo muy bajo de recidiva, para los que los beneficios absolutos de la quimioterapia son demasiado pequeños para recomendar su uso, de los que tienen un riesgo mayor, para los que un riesgo de recidiva del 25-30% se asocia con un mayor beneficio absoluto del tratamiento adyuvante, quizás 5-6 puntos porcentuales. En el grupo de riesgo intermedio, puede llevarse a cabo una discusión más informada entre la paciente y el clínico sobre los probables beneficios de la quimioterapia adyuvante de lo que es posible actualmente. La puntuación de recurrencia tiene la ventaja de utilizar material patológico convencional, en contraste con las alternativas que requieren tejido congelado, que no se recoge de forma rutinaria en la práctica clínica diaria. Se espera que en el futuro, una puntuación predictiva mejorada del beneficio de la quimioterapia proporcione información adicional que pueda utilizarse para guiar las decisiones de tratamiento en pacientes con cáncer de colon en estadio II.

Figura 2 Riesgo de recurrencia del cáncer de colon en estadio II en el estudio QUASAR según el estadio del tumor y la puntuación de recurrencia. La puntuación de recurrencia, el estadio T y el MSI del tumor son predictores independientes del riesgo de recurrencia. Los casos de cánceres T4, MSI-alto eran poco comunes (2% de todos los pacientes), y tenían riesgos de recurrencia estimados aproximadamente los de los tumores T3, MSS (con grandes intervalos de confianza), y no están incluidos en esta figura

Conclusiones

Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con cánceres colorrectales tienen la enfermedad en estadio II, y dentro de este grupo hay una variación sustancial en las características clinicopatológicas, la biología molecular y el resultado entre los casos. El pronóstico varía desde el excelente resultado asociado a los primarios MSI T3 hasta un riesgo de recurrencia de >50% para los primarios MSS T4 que presentan obstrucción intestinal. En consecuencia, como hemos intentado destacar en esta revisión, no se puede recomendar un enfoque único para todos, y las decisiones de tratamiento deben ser individualizadas, informadas por el estadio del tumor y el estado MSI como mínimo. En una proporción de casos, la puntuación de recurrencia puede proporcionar más información sobre el riesgo de recaída que las características clinicopatológicas convencionales por sí solas, y ayudar en la toma de decisiones. Los estudios en curso deben aclarar el papel de los marcadores moleculares adicionales en la evaluación del pronóstico y la probabilidad de beneficio de la quimioterapia.

Agradecimientos

Divulgación: La Dra. Rachel Midgley recibe fondos de investigación de Genomic Health con respecto a un proyecto que busca una posible firma de expresión génica como marcador de eficacia terapéutica. Agradece el apoyo del DH y del HEFCE (Reino Unido) en forma de beca personal y del Consejo de Investigación Biomédica de Oxford (BMRC). El Dr. Church agradece el apoyo del BMRC de Oxford. El profesor David Kerr ha recibido previamente financiación de investigación de Genomic Health con respecto a un proyecto de validación de una firma de expresión genética para el pronóstico del cáncer colorrectal.

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