Significado Clínico
Talasemias
Las talasemias son trastornos causados por la reducción o ausencia de la síntesis de la cadena de globina. Como la síntesis de la subunidad de globina es una parte crítica de la síntesis de hemoglobina, las talasemias son trastornos hematológicos relevantes y clínicamente significativos. La alfa-talasemia se produce con una disminución o ausencia de producción de subunidades de globina alfa. La beta-talasemia se produce con una producción reducida o ausente de subunidades de beta-globina.
La alfa-talasemia comprende cuatro subtipos basados en la gravedad de la enfermedad. Todos ellos están causados por deleciones del gen de la alfa-globina que afectan negativamente a la síntesis de subunidades de la alfa-globina. La diferencia en un subtipo es el número de deleciones del gen de la alfa-globina. Una deleción genética da lugar a la alfa-talasemia (también conocida como alfa-talasemia mínima o portadora silenciosa), que no tiene consecuencias hematológicas significativas ni anemia. Dos deleciones genéticas dan lugar a la alfa-talasemia (también conocida como alfa-talasemia menor), que causa anemias microcíticas e hipocrómicas leves. Dos deleciones en el mismo cromosoma 16 (deleción cis) son frecuentes en las poblaciones asiáticas, mientras que una deleción en cada cromosoma 16 (deleción trans) es frecuente en las poblaciones afroamericanas. Tres deleciones genéticas dan lugar a la enfermedad de la hemoglobina H (HbH), que provoca una anemia microcítica e hipocrómica de moderada a grave, causando la acumulación de subunidades de beta-globina que se combinan para formar tetrámeros beta (HbH). La HbH es una forma inestable de hemoglobina que se precipita y provoca daños en los eritrocitos a medida que envejecen. Cuatro deleciones genéticas dan lugar a la enfermedad de Bart de la hemoglobina (Hb Bart), que es incompatible con la vida. La ausencia de subunidades de globina alfa permite que las subunidades de globina gamma en el útero se combinen y formen tetrámeros gamma. La Hb Bart tiene una alta afinidad por el oxígeno y no permite la liberación de oxígeno a los tejidos corporales, lo que conduce a una hipoxia grave del bebé y, en última instancia, a una afección letal conocida como hidropesía fetal.
La beta-talasemia comprende dos subtipos principales basados en la gravedad de la enfermedad. Las mutaciones del gen de la beta-globina que afectan negativamente a la síntesis de la subunidad de beta-globina causan ambos. Los heterocigotos con una sola mutación genética tienen beta-talasemia menor, que causa una producción disminuida de subunidades de beta-globina. Aunque algunos pacientes pueden desarrollar una anemia microcítica leve, la mayoría son asintomáticos. Normalmente no hay evidencia de hemólisis. Los homocigotos con dos mutaciones genéticas tienen beta-talasemia mayor, que provoca la ausencia de producción de subunidades de beta-globina. La falta de beta-globina provoca la acumulación de subunidades de alfa-globina y tetrámeros de alfa que dañan los eritrocitos. En última instancia, la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis extravascular provocan una anemia microcítica e hipocrómica grave. Estos pacientes requieren transfusiones de sangre crónicas.
Porfiria
Las porfirias son un grupo de trastornos hereditarios o adquiridos causados por una síntesis defectuosa del hemo. Las enzimas ineficaces en la vía de síntesis del hemo dan lugar a una acumulación de precursores del hemo potencialmente tóxicos. Hay nueve porfirias diferentes. La porfiria cutánea tarda (PCT) es la más común, y la porfiria aguda intermitente (AIP) es la segunda.
La PCT es una porfiria hepática crónica causada por una actividad deficiente de la uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD). El resultado es la acumulación de porfirinógenos (como el uroporfirinógeno III) en los hepatocitos. Clínicamente, la fotosensibilidad cutánea y la hiperpigmentación son características. La formación gradual de vesículas, bullas, ampollas y llagas se produce en las zonas expuestas al sol, especialmente en las manos. Las asociaciones comunes con la PCT incluyen el consumo excesivo de alcohol, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
La PIA es una porfiria hepática aguda que causa una actividad deficiente de la porfobilinógeno desaminasa. El resultado es la acumulación de metabolitos neurotóxicos que incluyen ALA y porfobilinógeno. La privación calórica, los medicamentos que inducen el citocromo P-450 y la ALA sintasa hepática precipitan esta enfermedad. El dolor abdominal se produce hasta en el 90% de los pacientes con PIA, por lo que es el sello distintivo de un ataque agudo. Los pacientes también pueden presentar náuseas, vómitos, estreñimiento, fiebre, taquicardia e hipertensión. Los efectos neurotóxicos de la acumulación de metabolitos incluyen inestabilidad autonómica, neuropatía periférica, dolor neuropático y alteraciones psicológicas como ansiedad y alucinaciones.
Trazón y enfermedad de células falciformes
La variante anormal más común de la hemoglobina es la HbS (hemoglobina falciforme). La HbS es el resultado de una sustitución del sexto aminoácido en las subunidades de beta-globina. La mutación genética da lugar a la sustitución del ácido glutámico por la valina y se da con mayor frecuencia en los afroamericanos. Los individuos heterocigotos tienen una mutación en sólo una de las dos cadenas beta, lo que da lugar al rasgo de células falciformes. La resistencia a la infección por malaria falciparum y las complicaciones son ventajas del rasgo falciforme. Los individuos homocigotos tienen mutaciones en ambas cadenas beta, lo que da lugar a la enfermedad de células falciformes. Cuando se desoxigena, la HbS provoca la deformación de los eritrocitos, que pasan de ser un disco bicóncavo a tener una forma de media luna o «hoz». Este cambio de forma provoca daños en las membranas eritrocitarias, la destrucción prematura de los eritrocitos y la anemia hemolítica crónica. Los eritrocitos en forma de hoz pueden obstruir el flujo sanguíneo y provocar hipoxia tisular, lo que puede causar dolor isquémico grave o incluso un accidente cerebrovascular. Estos pacientes también tienen asplenia funcional y corren el riesgo de sufrir infecciones con organismos encapsulados.