INTRODUCCIÓN
El síndrome antisintetasa es un trastorno autoinmune caracterizado por miositis, enfermedad pulmonar intersticial, artritis, fiebre, fenómeno de Raynaud, piel engrosada y rugosa en la superficie lateral y palmar de los dedos, denominada «manos de mecánico».1 El síndrome se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos antisintetasa, concretamente anti-Jo-1 en los casos de afectación torácica o miositis, así como antireonil-ARNt sintetasa (anti-PL-7 y anti-PL-12) en los casos de enfermedad pulmonar.2 La enfermedad pulmonar intersticial se desarrolla en la mayoría de los pacientes con síndrome antisintetasa anti-Jo-1. A menudo se presenta con una aparición repentina o gradual de falta de aire al hacer esfuerzos, que a veces provoca una tos seca intratable, y que puede conducir a una hipertensión pulmonar. La fiebre está presente en aproximadamente el 20% de los pacientes, y puede aparecer al inicio de la enfermedad o repetirse con las recaídas. La miositis es el síntoma más pertinente que caracteriza a la gran mayoría – >90%- de los pacientes, y se asocia con anticuerpos anti Jo-1, debilidad muscular proximal que causa dificultad para levantarse de una silla o subir a las sillas y dolor en los músculos. La afectación de grupos musculares específicos puede provocar dificultades para tragar y neumonía por aspiración, mientras que la debilidad de los músculos respiratorios puede provocar falta de aire. Casi el 50% de los pacientes experimentan dolores articulares o artritis; en la mayoría de los casos, artritis simétrica de las pequeñas articulaciones de manos y pies. La manifestación de las manos de mecánico consiste en el engrosamiento de la piel de las puntas y los márgenes de los dedos. El fenómeno de Raynaud se observa en aproximadamente el 40% de los pacientes, algunos de los cuales presentan anomalías capilares del pliegue ungueal específicas de la miositis. La miositis puede estar asociada a la exposición ambiental a la radiación ultravioleta, a acontecimientos vitales estresantes y al sobreesfuerzo muscular, a los implantes de colágeno, a agentes infecciosos como los retrovirus y las bacterias, y a determinados fármacos y productos químicos. En este trabajo presentamos un caso de síndrome antisintetasa que se presenta con enfermedad pulmonar intersticial, en el que el tratamiento inmunosupresor con metilprednisolona en pulso y ciclofosfamida seguido de azatioprina tuvo una buena respuesta.
Descripción del caso
Una paciente de 37 años acudió al servicio de urgencias con edema doloroso de las extremidades superiores. Las pruebas de laboratorio revelaron que la creatina quinasa (CPK) estaba en la región de 2.500 U/L (rango normal 35-175 U/L). No informó de fatiga o debilidad muscular. Fue dada de alta, pero no acudió a la cita de seguimiento. Dos meses más tarde, desarrolló una erupción cutánea en las manos con hiperqueratosis, piel escamosa y rugosa en las yemas de los dedos. Fue hospitalizada y en el momento del ingreso tenía manos de mecánico, artritis de muñecas y rodillas, fenómeno de Raynaud, CPK 8.511 U/L y fuerza muscular normal. Un electromiograma estaba dentro de los límites normales, una biopsia muscular fue negativa para miositis y vasculitis, la alanina aminotransferasa (ALT) era 291 U/L (rango normal, 8-40 U/L), la aspartato aminotransferasa (AST) 230 U/L (rango normal, 8-45 U/L) y la lactato deshidrogenasa (LDH) era 679 U/L (rango normal, 0-248 U/L) (Tabla 1).
El cribado inmunológico reveló anticuerpos antinucleares (ANA) positivos con título de 1/160 y patrón nucleolar, autoanticuerpos anti-Jo-1 y anti-Ro/SSA positivos, mientras que las pruebas de anticuerpos anti-La/SSB, anti-scl70, anti-SRM y factor reumatoide fueron negativas. La tipificación HLA clase I fue A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. Una tomografía computarizada de tórax de alta resolución (HRCT) mostró opacidades en vidrio deslustrado en las bases bilateralmente (Figura 1) y engrosamiento alrededor de los bronquios. La espirometría reveló una enfermedad pulmonar de tipo restrictivo con una capacidad vital forzada (CVF) del 77,9% predicha, un volumen espiratorio forzado (VEF1) del 74,8% predicho y una capacidad pulmonar total (CPT) del 65,2% predicha (Tabla 1). El ecocardiograma al ingreso no presentaba ninguna anomalía. Sobre la base de los hallazgos clínicos, bioquímicos y radiológicos se hizo el diagnóstico de síndrome antisintetasa. Debido a la afectación pulmonar se administró metilprednisolona en pulso por vía intravenosa en la dosis de 1 g/día durante 3 días consecutivos seguido de ciclofosfamida en pulso 750 mg/m2 IV una vez al mes durante 6 meses.
El estado del paciente mejoró. El hematocrito era del 43,5%, el recuento de glóbulos blancos (WBC) de 4080 células/mm,3 la velocidad de sedimentación globular (ESR) de 8 mm/h, la proteína C reactiva (CRP) de 0,2 mg/dL (rango normal Tabla 1). Una nueva tomografía computarizada de los pulmones reveló una mejora en comparación con la realizada seis meses antes (Figura 2). Tras la finalización de la terapia de pulso con ciclofosfamida, se inició azatioprina a 50 mg dos veces al día como terapia de mantenimiento en combinación con metilprednisolona 4 mg/día, calcio y colecalciferol. Dieciocho meses después de su presentación inicial, la paciente había mejorado considerablemente tanto desde el punto de vista clínico como bioquímico, con un hematocrito del 38,7%, PCR, VSG y marcadores bioquímicos de afectación muscular dentro de los límites normales (Tabla 1). El ecocardiograma mostró dimensiones normales del ventrículo izquierdo y derecho, y una presión arterial pulmonar sistólica de 28 mmHg.
Tres años después de la presentación, el paciente fue reevaluado y se encontró estable. Las investigaciones de laboratorio revelaron una PCR y una VSG normales, y una bioquímica muscular normal, mientras que la ecografía cardíaca mostró una presión arterial pulmonar de 29 mmHg. La TCAR mostró una mejora de la enfermedad pulmonar (Figura 3). La paciente recibía metilprednisolona 4 mg en días alternativos, azatioprina 50 mg dos veces al día, calcio y colecalciferol. Cuatro años después de la presentación inicial la paciente estaba estable, una radiografía de tórax mostraba la ausencia de lesiones activas en los pulmones, y las pruebas de función pulmonar eran satisfactorias (Tabla 1). El ecocardiograma seguía siendo irrelevante. El hematocrito era del 40,7%, la VSG, la PCR y los marcadores bioquímicos de afectación muscular estaban dentro de los límites normales (Tabla 1). La densitometría ósea de la cadera izquierda era compatible con una osteopenia leve. Se suspendió la azatioprina, mientras que se continuó con metilprednisolona 4 mg en días alternativos, y se añadió alendronato 70 mg/semana.
DISCUSIÓN
El síndrome antisintetasa se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra una de las muchas aminoacil ARN de transferencia (ARNt) sintetasas3 y es una miopatía.4 Durante la década de 1980 se identificaron autoanticuerpos contra la aminoacil ARNt sintetasa y se relacionaron con miopatías inflamatorias idiopáticas.5 Durante la década de 1990, varios grupos reconocieron que los pacientes con estos anticuerpos tenían características clínicas distintas.6 Los individuos con síndrome antisintetasa tienen una mayor incidencia de afectación pulmonar y síntomas característicos de otros trastornos del tejido conectivo, como el fenómeno de Raynaud. En el presente caso, la afectación pulmonar fue un hallazgo dominante junto con el fenómeno de Raynaud. El sello distintivo del síndrome antisintetasa es la presencia de anticuerpos antisintetasa específicos de la miositis.3 De los anticuerpos antisintetasa, el más común es el anti-Jo-1, un anti-histidil-ARNt sintetasa. Los anticuerpos antisintetasa menos comunes incluyen el antitreonilo (anti-PL7), el antialanilo (anti-PL12), el antiisoleucilo (anti-OJ) y el antiglicilo (anti-EJ), junto con otros que se prueban con poca frecuencia en el entorno clínico, pero que aparecen en la literatura. El paciente del que se informa aquí tenía anticuerpos anti-Jo-1 positivos.
El síndrome antisintetasa es una miopatía.4 El diagnóstico de una miopatía inflamatoria se basa en hallazgos clínicos como el desarrollo subagudo de debilidad muscular simétrica y en signos como las investigaciones de laboratorio que revelan inflamación del músculo esquelético y degeneración y regeneración de las fibras musculares. La prueba más fácilmente disponible para demostrar la afectación del músculo esquelético es la elevación de los niveles de las enzimas musculares, principalmente la CPK y otras como la LDH, la ALT, la AST y la aldolasa. En el caso aquí descrito, la CPK estaba muy elevada en el momento de la presentación, respondió al tratamiento con inmunosupresores y se mantuvo normal, lo que sugiere la remisión de la enfermedad tras cuatro años de seguimiento. Se ha informado de que los pacientes antisintéticos pueden no tener síntomas miopáticos clásicos, o la miopatía puede presentarse en fases posteriores de la enfermedad.7 De acuerdo con esto, cabe destacar que en el momento de la presentación nuestro paciente no informó de ninguna debilidad muscular, a pesar de los niveles extremadamente elevados de las enzimas musculares que denotaban afectación muscular. Por lo tanto, en los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, los hallazgos en las manos, como la descamación y la hiperqueratosis, deberían impulsar la realización de pruebas de anticuerpos antisintetasa y la medición de las enzimas musculares para descartar cualquier miositis subclínica presente.
En 2010, Connors et al.8 propusieron criterios diagnósticos para el síndrome antisintetasa (Τable 2), según los cuales se requiere la presencia de un anticuerpo antiaminoacil tRNA sintetasa, así como una o más de varias características clínicas, a saber, fenómeno de Raynaud, artritis, enfermedad pulmonar intersticial, fiebre y manos de mecánico. En 2011, Solomon et al.9 también propusieron criterios diagnósticos para el síndrome antisintetasa (Τable 3), según los cuales se requiere la presencia de un anticuerpo antiaminoacil tRNA sintetasa más dos criterios mayores o uno mayor y dos menores, siendo los criterios mayores la enfermedad pulmonar intersticial y la polimiositis o dermatomiositis, y los criterios menores la artritis, el fenómeno de Raynaud y las manos de mecánico. La paciente aquí descrita cumplía ambos conjuntos de criterios para el diagnóstico del síndrome antisintetasa propuestos por Connors et al8 o por Solomon et al.9
La TCAR se utiliza en el seguimiento de los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial. En un estudio de 2015 de pacientes con bronquiectasias de tracción del síndrome antisintetasa10, las opacidades en vidrio deslustrado y la reticulación fueron los hallazgos más comunes en la presentación. En el paciente descrito anteriormente, las opacidades en vidrio esmerilado fueron el hallazgo predominante en el momento de la presentación.
Se requiere una terapia inmunosupresora para el tratamiento del síndrome antisintetasa; la terapia de primera línea son los corticosteroides y la azatioprina o el micofenolato mofetilo se utilizan como terapia adyuvante.11 El metotrexato se ha utilizado con éxito para el tratamiento del síndrome antisintetasa.12 El micofenolato mofetil también se ha utilizado con éxito en un caso de síndrome antisintetasa refractario.13 El rituximab también se ha utilizado con éxito para el tratamiento del síndrome antisintetasa,14 incluso en casos refractarios.15 En el caso descrito aquí, se utilizaron corticosteroides como metilprednisolona en pulso, seguido de ciclofosfamida en pulso y, posteriormente, prednisona y azatioprina, con una buena respuesta; observándose una remisión completa del trastorno.
En conclusión, se describe el caso de un paciente con síndrome antisintetasa que presenta una enfermedad pulmonar intersticial. La paciente respondió bien al tratamiento con metilprednisolona en pulso, y posteriormente con ciclofosfamida en pulso, seguida de prednisona y azatioprina, con la consiguiente remisión completa del trastorno. El síndrome antisintetasa es una miopatía en la que puede observarse una enfermedad pulmonar intersticial. Los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial que se manifiestan con piel engrosada o rugosa en las manos deben ser evaluados rápidamente para detectar una miopatía, de modo que el trastorno se trate de forma adecuada y rápida.