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- Juni 2, 2020
Eisai Co., Ltd. (Hauptsitz: Tokio, CEO: Haruo Naito, „Eisai“) gab heute bekannt, dass ihre US-amerikanische Tochtergesellschaft Eisai Inc. ihren selbst entwickelten Orexin-Rezeptor-Antagonisten DAYVIGO™ (lemborexant) CIV zur Behandlung von Erwachsenen mit Schlaflosigkeit, die durch Schwierigkeiten beim Einschlafen und/oder der Aufrechterhaltung des Schlafs gekennzeichnet ist, in den USA auf den Markt gebracht hat.DAYVIGO wurde in den Tsukuba-Forschungslaboratorien von Eisai entdeckt und intern entwickelt und ist ein niedermolekularer Wirkstoff. Der Wirkmechanismus bei der Behandlung von Schlaflosigkeit beruht vermutlich auf dem Antagonismus der Orexin-Rezeptoren1. Das Orexin-Neuropeptid-Signalsystem spielt eine Rolle beim Wachsein1. Es wird angenommen, dass die Blockierung der Bindung der wachmachenden Neuropeptide Orexin A und Orexin B an die Orexinrezeptoren OX1R und OX2R den Weckreiz unterdrückt. Lemborexant bindet an die Orexinrezeptoren OX1R und OX2R und wirkt als kompetitiver Antagonist (IC50-Werte von 6,1 nM bzw. 2,6 nM).
DAYVIGO wurde in den USA von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) auf der Grundlage der Ergebnisse des klinischen Entwicklungsprogramms von Lemborexant zugelassen, das zwei zulassungsrelevante Phase-3-Studien2 (SUNRISE 1 und SUNRISE 2) an fast 2.000 erwachsenen Patienten mit Schlaflosigkeit umfasste.
SUNRISE 1 war eine einmonatige, randomisierte, doppelblinde, placebo- und aktivkontrollierte, multizentrische klinische Parallelgruppenstudie an erwachsenen weiblichen Probanden im Alter von 55 Jahren und älter und männlichen Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, die die DSM-5-Kriterien (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th Edition) für Schlaflosigkeit erfüllten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der Latenzzeit bis zum anhaltenden Schlaf (LPS; definiert als die Anzahl der Minuten vom Ausschalten des Lichts bis zu den ersten 10 aufeinanderfolgenden Minuten des Nicht-Wach-Seins) vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung (Tag 29/30), gemessen durch nächtliche polysomnographische (PSG) Überwachung. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte in SUNRISE 1 waren die mittlere Veränderung der Schlafeffizienz (SEF) und des Aufwachens nach Einsetzen des Schlafes (WASO), gemessen mittels PSG, vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung (Tag 29/30). In SUNRISE 1 zeigten DAYVIGO 5 mg und 10 mg eine statistisch signifikante Überlegenheit bei der primären Wirksamkeitsmessung, dem LPS, im Vergleich zu Placebo. DAYVIGO 5 mg und 10 mg zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung von SE und WASO im Vergleich zu Placebo und der aktiven Kontrollgruppe.
SUNRISE 2 war eine langfristige (sechs Monate), randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren, die die DSM-5-Kriterien für Schlaflosigkeit erfüllen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der von den Patienten angegebenen (subjektiven) Einschlaflatenz (sSOL), definiert als die geschätzten Minuten vom Zeitpunkt des Einschlafversuchs bis zum Einsetzen des Schlafs. Vorspezifizierte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte für die Aufrechterhaltung des Schlafs waren die Veränderung vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung nach sechs Monaten für die von den Patienten angegebene Schlafeffizienz (sSEF; definiert als der Anteil der im Schlaf verbrachten Zeit pro Zeit im Bett) und das Aufwachen nach dem Einschlafen (sWASO; definiert als die Minuten des Aufwachens vom Einschlafen bis zur Aufwachzeit). Die vorab festgelegten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden anhand eines Schlaftagebuchs gemessen. In der SUNRISE 2-Studie zeigten DAYVIGO 5 mg und 10 mg eine statistisch signifikante Überlegenheit beim primären Wirksamkeitsmaß sSOL im Vergleich zu Placebo. DAYVIGO 5 mg und 10 mg zeigten auch eine statistisch signifikante Überlegenheit bei sSEF und sWASO.1
Analysen in beiden Studien legten nahe, dass DAYVIGO nicht mit Rebound-Schlafstörungen assoziiert war, und es gab keine Hinweise auf Entzugserscheinungen nach Absetzen der Behandlung, was darauf hindeutet, dass es bei Patienten, die es bis zu einem Jahr lang einnehmen, keine körperliche Abhängigkeit erzeugt. DAYVIGO ist das erste von der FDA zugelassene Medikament gegen Schlaflosigkeit, für das in einer klinischen Zulassungsstudie Daten zur Sicherheit über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten und zur Wirksamkeit bei Einschlaf- und Durchschlafstörungen über einen Behandlungszeitraum von sechs Monaten vorliegen.
Die häufigste Nebenwirkung (berichtet bei 5 % oder mehr der mit DAYVIGO behandelten Patienten und mindestens doppelt so häufig wie bei Placebo) in den Studien SUNRISE1 und SUNRISE2 (SUNRISE2 wurde 30 Tage nach der ersten Verabreichung begonnen) war Somnolenz (DAYVIGO 10 mg, 10 %; DAYVIGO 5 mg, 7 %; Placebo, 1 %).
In einer speziellen Sicherheitsstudie (Studie 106)3 verursachte DAYVIGO in einer Dosierung von 5 mg und 10 mg bei gesunden erwachsenen oder älteren Probanden (im Vergleich zu Placebo) keine statistisch signifikante Beeinträchtigung der Fahrleistung am nächsten Morgen. Bei einigen Personen, die die 10-mg-Dosis einnahmen, wurde eine Beeinträchtigung beobachtet. Patienten, die die 10-mg-Dosis einnehmen, sollten hinsichtlich der möglichen Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit am nächsten Morgen gewarnt werden, da die Empfindlichkeit gegenüber DAYVIGO individuell unterschiedlich ist. Zusätzliche spezielle Sicherheitsstudien (Studie 108)4 untersuchten die Sicherheit während der Nacht, die posturale Stabilität am nächsten Morgen und das Gedächtnis. Die Auswirkungen von Dayvigo auf die Haltungsstabilität und das Gedächtnis am nächsten Tag wurden in zwei randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten Studien an gesunden Probanden und Schlaflosigkeitspatienten im Alter von 55 Jahren und älter untersucht. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen DAYVIGO und Placebo in Bezug auf die posturale Stabilität oder das Gedächtnis am nächsten Tag, egal in welcher Dosierung. Die Patienten sollten auf das Potenzial für posturale Instabilität mitten in der Nacht sowie Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen hingewiesen werden.
DAYVIGO (5 mg, 10 mg Tabletten) wurde im Dezember 2019 von der US-amerikanischen FDA zugelassen und im April 2020 von der US-amerikanischen Drug Enforcement Administration (DEA) als kontrollierte Substanz nach Schedule IV eingestuft. Gemäß dieser Ausweisung als Schedule IV können Personen mit einer Vorgeschichte von Missbrauch oder Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Drogen einem erhöhten Risiko für Missbrauch und Abhängigkeit von DAYVIGO ausgesetzt sein, und solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Eisai erhielt im Januar 2020 die Herstellungs- und Marktzulassung für DAYVIGO zur Behandlung von Schlaflosigkeit in Japan und wurde im April 2020 in die Arzneimittelliste der japanischen Krankenkasse aufgenommen. Es wird derzeit für die Markteinführung in Japan vorbereitet. Eisai hat außerdem einen Antrag auf Zulassung dieses Wirkstoffs zur Behandlung von Schlaflosigkeit in Kanada im August 2019 eingereicht.
Insomnie ist gekennzeichnet durch Schwierigkeiten beim Einschlafen, beim Durchschlafen oder beides, obwohl ausreichend Gelegenheit zum Schlafen besteht5, 6. Schlaflosigkeit ist eine der häufigsten Schlaf-Wach-Störungen mit hoher Prävalenz. Etwa 30 % der Erwachsenen weltweit haben Symptome von Schlaflosigkeit7, 8, und viele von ihnen halten über Monate bis Jahre an.
Mit der Markteinführung von DAYVIGO und durch seine fortlaufenden Forschungs- und Entwicklungsbemühungen, die sich auf die Orexin-Biologie konzentrieren, strebt Eisai danach, das Leben von Patienten zu verbessern, die unter Schlafstörungen leiden.
Anfragen der Medien:
Public Relations Department,
Eisai Co, Ltd.
+81-(0)3-3817-5120
1. Über DAYVIGOTM (lemborexant)
Lemborexant ist ein von Eisai selbst entdecktes und entwickeltes kleines Molekül, das an die Orexinrezeptoren OX1R und OX2R (IC50-Werte von 6,1 nM bzw. 2,6 nM) bindet und als kompetitiver Antagonist mit stärkerer Hemmwirkung auf OX2R wirkt. Bei Personen mit Schlaflosigkeit ist es möglich, dass die Orexin-Signalübertragung, die die Wachheit reguliert, nicht normal funktioniert.
Das Orexin-Neuropeptid-Signalsystem spielt eine Rolle bei der Wachheit.2 Es wird angenommen, dass die Blockierung der Bindung der wachmachenden Neuropeptide Orexin A und Orexin B an die Rezeptoren OX1R und OX2R den Weckreiz unterdrückt. DAYVIGO wird derzeit für die Markteinführung in Japan vorbereitet. Eisai hat außerdem einen Antrag auf Zulassung dieses Wirkstoffs zur Behandlung von Schlaflosigkeit in Kanada im August 2019 eingereicht.
Weitere Informationen zu DAYVIGO in den Vereinigten Staaten, einschließlich wichtiger Sicherheitsinformationen (ISI), finden Sie auf der DAYVIGO-Website (DAYVIGO.com).
2. Über Schlaf-Wach-Störungen und Schlaflosigkeit
Schlaf-Wach-Störungen umfassen Krankheitskategorien wie Schlaflosigkeit, unregelmäßige Schlaf-Wach-Rhythmus-Störungen (ISWRD), Hypersomnie und atembezogene Schlafstörungen. Unter den Schlaf-Wach-Störungen ist die Insomnie die häufigste, wobei etwa 30 Prozent der erwachsenen Bevölkerung weltweit unter anhaltenden Insomniesymptomen leiden.7,8 Die Insomnie ist gekennzeichnet durch Schwierigkeiten beim Einschlafen, beim Durchschlafen oder bei beidem, obwohl ausreichend Gelegenheit zum Schlafen besteht.5,6
Die Diagnosekriterien in den USA für Insomnie beinhalten, dass die Schlafstörung klinisch signifikanten Stress oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen, schulischen, akademischen, verhaltensbezogenen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen verursacht, in mindestens drei Nächten pro Woche auftritt und seit mindestens drei Monaten besteht.
Guter Schlaf ist wichtig für eine gute Gesundheit9, und Studien legen eine optimale Schlafdauer von sieben bis acht Stunden nahe.10 Schlechter Schlaf wird mit einer Vielzahl von gesundheitlichen Folgen in Verbindung gebracht.5,12
Frauen leiden 1,4-mal häufiger an Schlaflosigkeit als Männer.11 Auch bei älteren Erwachsenen ist die Prävalenz von Schlaflosigkeit höher; das Älterwerden geht oft mit veränderten Schlafmustern einher, einschließlich unterbrochenem Schlaf, häufigem Aufwachen und frühem Aufwachen, was zu weniger Schlafzeit führen kann.12
- 3. über SUNRISE 1 (Studie 304)2
SUNRISE 1 ist eine einmonatige Studie an erwachsenen weiblichen Patienten im Alter von 55 Jahren und älter und männlichen Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die die DSM-5-Kriterien für Schlaflosigkeit erfüllen. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip auf Placebo (n=208), DAYVIGO 5 mg (n=266) oder 10 mg (n=269) oder ein aktives Vergleichspräparat (n=263) einmal pro Nacht verteilt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der Latenzzeit bis zum anhaltenden Schlaf (LPS; die Anzahl der Minuten vom Ausschalten des Lichts bis zu den ersten 10 aufeinanderfolgenden Minuten des Nicht-Wach-Seins) vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung an den Tagen 29/30. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die mittlere Veränderung der Schlafeffizienz (SEF) und des Aufwachens nach dem Einschlafen (WASO) vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung an den Tagen 29/30. Diese Endpunkte wurden mittels polysomnographischer Überwachung über Nacht gemessen.
- 4. Über SUNRISE 2 (Studie 303)2
SUNRISE 2 ist eine sechsmonatige placebokontrollierte Behandlungsstudie mit einer sechsmonatigen Verlängerungsphase in einer Parallelgruppe, an der erwachsene Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter teilnahmen, die die DSM-5-Kriterien für Schlaflosigkeit erfüllten. Die Patienten wurden randomisiert mit Placebo (n=325), DAYVIGO 5 mg (n=323) oder DAYVIGO 10 mg (n=323) einmal pro Nacht behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der subjektiven Einschlaflatenz (sSOL; die geschätzten Minuten vom Zeitpunkt des Einschlafversuchs bis zum Einsetzen des Schlafs) vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung nach sechs Monaten. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die mittlere Veränderung der subjektiven Schlafeffizienz (sSEF; der Anteil der im Schlaf verbrachten Zeit pro Zeit im Bett) und des Aufwachens nach dem Einschlafen (sWASO; die Minuten des Aufwachens vom Einschlafen bis zum Aufwachen) vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung nach sechs Monaten. Diese Endpunkte wurden mittels Schlaftagebuch gemessen.
- 5. Über die Studie 1063
Studie 106 war eine randomisierte, doppelblinde, placebo- und wirkstoffkontrollierte, vierperiodige Crossover-Phase-I-Studie zur Bewertung der Wirkung von Lemborexant bei 48 gesunden Erwachsenen und älteren Freiwilligen (23 bis 58 Jahre alt, Mittelwert: 58,5 Jahre alt) zur Bewertung der Fahrleistung im Straßenverkehr. Die Probanden (65 Jahre und älter: 24, 23 bis 64 Jahre alt: 24) wurden an acht aufeinanderfolgenden Tagen vor dem Schlafengehen mit zwei von drei Dosisstufen von Lemborexant (2,5, 5 oder 10 mg) und Placebo behandelt. Zopiclon 7,5 mg als aktive Kontrolle wurde nur an den Tagen eins und acht verabreicht, während an den sechs Tagen dazwischen Placebo gegeben wurde. Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Veränderung der Standardabweichung der Seitenlage (SDLP) bei einem Fahrtest auf der Straße, der nach dem ersten (am Morgen des zweiten Tages) und dem letzten Tag (am Morgen des neunten Tages) der Verabreichung der Behandlung nach einer 9-stündigen Dosis durchgeführt wurde.
Beim Fahrtest auf der Straße fuhren die Probanden mit einem speziell ausgestatteten Fahrzeug etwa eine Stunde lang über eine 100 km lange Autobahnstrecke, begleitet von einem lizenzierten Fahrlehrer. Die Aufgabe bestand darin, mit gleichbleibender Seitenlage zwischen den markierten Grenzen der langsameren Fahrspur zu fahren und dabei eine konstante Geschwindigkeit von 95 km/h beizubehalten.
Obwohl Lemborexant in Dosierungen von 5 mg und 10 mg bei erwachsenen oder älteren Probanden (im Vergleich zu Placebo) keine statistisch signifikante Beeinträchtigung der Fahrleistung am nächsten Morgen verursachte, war die Fahrfähigkeit bei einigen Probanden, die 10 mg Lemborexant einnahmen, beeinträchtigt.
6. Über die Studie 1084
Studie 108 war eine randomisierte, doppelblinde, vierperiodige Crossover-Phase-I-Studie zur Bewertung der Wirkung von Lemborexant auf die posturale Stabilität, die auditive Aufwachschwelle und die kognitive Leistung bei 56 gesunden Probanden ab 55 Jahren. Die Teilnehmer wurden vor dem Schlafengehen mit einer Einzeldosis Placebo, 5 mg Lemborexant, 10 mg Lemborexant oder der aktiven Kontrolle behandelt. Bei beiden Dosen von Lemborexant wurde im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Zunahme der Körperschwankung festgestellt. Am nächsten Morgen, kurz nach dem Ende der achtstündigen Bettruhe, hatte keine der beiden Dosen von Lemborexant statistisch signifikante Resteffekte auf dieses Maß der Haltungsstabilität im Vergleich zu Placebo.
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