Katalyzátor (uprostřed) na bázi iridia (modrá kulička) dokáže odstřihnout atom vodíku (bílé kuličky) od koncové methylové skupiny (vlevo nahoře a dole) a přidat sloučeninu boru a kyslíku (růžová a červená), kterou lze snadno vyměnit za složitější chemické skupiny. Reakce funguje na jednoduché uhlovodíkové řetězce (horní reakce) nebo složitější sloučeniny uhlíku (spodní reakce). Vynikající selektivita této katalytické reakce je způsobena methylovou skupinou (žlutá), která byla přidána k iridiovému katalyzátoru. Černé kuličky jsou atomy uhlíku; červené jsou atomy kyslíku; růžové jsou atomy boru. (Obrázek John Hartwig z Kalifornské univerzity v Berkeley)
Nejběžnější chemická vazba v živém světě – vazba mezi uhlíkem a vodíkem – dlouho odolávala pokusům chemiků o její rozluštění a mařila snahy o přidání nových zvonků a píšťalek ke starým molekulám na bázi uhlíku.
Nyní, po téměř 25 letech práce chemiků z Kalifornské univerzity v Berkeley, tyto uhlovodíkové vazby – dvě třetiny všech chemických vazeb v ropě a plastech – plně ustoupily a otevřely dveře k syntéze velké řady nových organických molekul, včetně léků na bázi přírodních sloučenin.
„Uhlíkovodíkové vazby jsou obvykle součástí rámce, inertní části molekuly,“ řekl John Hartwig, vedoucí katedry organické chemie Henryho Rapoporta na Kalifornské univerzitě v Berkeley. „Bylo výzvou a svatým grálem syntézy, aby bylo možné provádět reakce v těchto pozicích, protože až dosud neexistovalo žádné činidlo nebo katalyzátor, který by umožnil přidat cokoli na nejsilnější z těchto vazeb.“
Hartwig a další výzkumníci již dříve ukázali, jak přidávat nové chemické skupiny na vazby C-H, které se snáze rozbíjejí, ale mohli je přidávat pouze na nejsilnější pozice jednoduchých uhlovodíkových řetězců.
V čísle časopisu Science z 15. května Hartwig a jeho kolegové z Kalifornské univerzity v Berkeley popsali, jak pomocí nově navrženého katalyzátoru přidat funkční chemické skupiny do nejhůře prolomitelných vazeb uhlík-vodík: do vazeb, obvykle v čele nebo na konci molekuly, kde má uhlík připojeny tři atomy vodíku, což je tzv. methylová skupina (CH3).
„Primární vazby C-H, tedy ty na methylové skupině na konci řetězce, jsou nejméně bohaté na elektrony a nejpevnější,“ řekl. „Bývají nejméně reaktivní ze všech vazeb C-H.“
Postdoktorand univerzity v Berkeley Raphael Oeschger objevil novou verzi katalyzátoru na bázi kovového iridia, který otevírá jednu ze tří vazeb C-H na koncové methylové skupině a vkládá do ní sloučeninu boru, kterou lze snadno nahradit složitějšími chemickými skupinami. Nový katalyzátor byl více než 50krát účinnější než předchozí katalyzátory a stejně snadno se s ním pracovalo.
„Nyní máme možnost provádět tyto typy reakcí, což by mělo lidem umožnit rychle vyrábět molekuly, které by dříve nevyrobili,“ řekl Hartwig. „Neřekl bych, že se jedná o molekuly, které by nebylo možné vyrobit dříve, ale lidé by je nevyráběli, protože by jejich výroba zabrala příliš mnoho času a výzkumného úsilí.“
Výnos by mohl být obrovský. Každý rok se v průmyslu používá téměř miliarda kilogramů uhlovodíků k výrobě rozpouštědel, chladiv, zpomalovačů hoření a dalších chemikálií a jsou typickým výchozím bodem pro syntézu léčiv.
„Expertní operace“ uhlovodíků
Aby prokázali užitečnost katalytické reakce, postdoktorand Bo Su z Kalifornské univerzity v Berkeley a jeho spolupracovníci v laboratoři ji použili k přidání sloučeniny boru neboli boranu ke koncovému neboli primárnímu atomu uhlíku v 63 různých molekulárních strukturách. Boran pak lze vyměnit za libovolný počet chemických skupin. Reakce se specificky zaměřuje na terminální vazby C-H, ale funguje i na jiné vazby C-H, pokud molekula nemá terminální C-H.
John Hartwig ve své kanceláři na Kalifornské univerzitě v Berkeley. (UC Berkeley photo courtesy of College of Chemistry)
„Vytváříme vazbu boru s uhlíkem pomocí boranů jako činidel – jsou jen pár kroků od mravenčího jedu, kyseliny borité – a tato vazba uhlíku s borem může být přeměněna na mnoho různých věcí,“ řekl Hartwig. „Klasicky z ní můžete vytvořit vazbu uhlík-kyslík, ale také vazbu uhlík-dusík, uhlík-uhlík, uhlík-fluor nebo jiné vazby uhlík-halogen. Jakmile tedy vytvoříte vazbu uhlík-bór, můžete vytvořit mnoho různých sloučenin.“
Organický chemik Varinder Aggarwal z Bristolské univerzity označil katalytickou reakci za „expertní operaci“ a podle časopisu Chemical and Engineering News charakterizoval novou techniku Kalifornské univerzity v Berkeley jako „sofistikovanou a chytrou“
Jednou z možných aplikací je podle Hartwiga úprava přírodních sloučenin – chemických látek z rostlin nebo živočichů, které mají užitečné vlastnosti, například antibiotickou aktivitu, aby byly lepší. Mnoho farmaceutických společností se dnes zaměřuje na biologické látky – organické molekuly, jako jsou proteiny, používané jako léky – které by se touto reakcí také mohly upravit, aby se zlepšila jejich účinnost.
„Při běžném postupu byste se museli vrátit a všechny tyto molekuly předělat od začátku, ale tato reakce by vám mohla umožnit je prostě vyrobit přímo,“ řekl Hartwig. „Toto je jeden z typů chemie, který by vám umožnil vzít ty složité struktury, které vytváří příroda a které mají přirozenou biologickou aktivitu, a zvýšit nebo změnit tuto biologickou aktivitu provedením malých změn ve struktuře.“
Řekl, že chemici by také mohli přidávat nové chemické skupiny na konce organických molekul, aby je připravili na polymeraci do dlouhých řetězců, které nikdy předtím nebyly syntetizovány.
„Mohlo by to umožnit vzít molekuly, které by byly přirozeně hojné, molekuly z biologických zdrojů, jako jsou mastné kyseliny, a být schopni je derivatizovat na druhém konci pro polymerní účely,“ řekl.“
Dlouhá historieUC Berkeley s vazbami C-H
Chemisté se již dlouho snaží cíleně přidávat vazby uhlík-vodík, což je reakce označovaná jako C-H aktivace. Jedním z dosud nedosažených snů je přeměna metanu – hojného, ale často plýtvaného vedlejšího produktu těžby ropy a silného skleníkového plynu – na alkohol zvaný metanol, který lze použít jako výchozí bod při mnoha chemických syntézách v průmyslu.
Robert Bergman, Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emeritus, na katedře chemie.
V roce 1982 Robert Bergman, nyní emeritní profesor chemie na Kalifornské univerzitě v Berkeley, poprvé ukázal, že atom iridia může přerušit vazbu C-H v organické molekule a vložit sebe a připojený ligand mezi uhlík a vodík. Ačkoli se jednalo o významný pokrok v organické a anorganické chemii, tato technika byla nepraktická – vyžadovala jeden atom iridia na jednu C-H vazbu. O deset let později našli jiní vědci způsob, jak využít iridium a další takzvané přechodné kovy, jako je wolfram, jako katalyzátor, kde jediný atom mohl přerušit a funkcionalizovat miliony vazeb C-H.
Hartwig, který byl koncem 80. let postgraduálním studentem Bergmana, pokračoval v bouchání do nereaktivních vazeb C-H a v roce 2000 publikoval v časopise Science článek popisující, jak využít katalyzátor na bázi rhodia k vložení boru na koncové vazby C-H. Jakmile byl bór jednou vložen, mohli ho chemici snadno vyměnit za jiné sloučeniny. Po následném zdokonalení reakce a změně kovu z rhodia na iridium někteří výrobci použili tuto katalytickou reakci k syntéze léčiv modifikací různých typů vazeb C-H. Účinnost reakcí na methylových vazbách C-H na koncích uhlíkových řetězců však zůstávala nízká, protože tato technika vyžadovala, aby reaktivní chemické látky byly zároveň rozpouštědlem.
S přidáním nové katalytické reakce mohou nyní chemici lepit chemické látky téměř na jakýkoli typ vazby uhlík-vodík. Při reakci iridium odřízne koncový atom vodíku a bor jej nahradí; s uvolněným atomem vodíku odpluje další sloučenina boru. Tým připojil k iridiu nový ligand – methylovou skupinu zvanou 2-methylfenantrolin – který urychlil reakci 50 až 80krát oproti předchozím výsledkům.
Hartwig uznává, že tyto experimenty jsou prvním krokem. Výtěžek konečného produktu se u těchto reakcí pohybuje od 29 % do 85 %. Pracuje však na vylepšeních.
„Pro nás to ukazuje, ano, jde to, ale budeme muset vyrobit ještě lepší katalyzátory. Víme, že konečný cíl je dosažitelný, pokud se nám podaří dále zvýšit rychlost řekněme desetinásobně. Pak bychom měli být schopni zvýšit složitost molekul pro tuto reakci a dosáhnout vyšších výtěžků,“ řekl Hartwig. „Je to trochu jako čtyřminutová míle. Jakmile víte, že je možné něčeho dosáhnout, mnoho lidí je schopno to udělat, a další věc, kterou víte, je, že běžíme tři a tři čtvrtě minuty na míli.“
Dalšími spoluautory článku jsou Isaac Yu, student prvního ročníku, bývalý hostující student Christian Ehinger, nyní na ETH Zürich, veřejné výzkumné univerzitě ve Švýcarsku, postdoktorand Erik Romero a student Sam He.
.