Úvod
Nádory žlučníku jsou v našem klinickém prostředí vzácné a jsou spojeny s vysokou úmrtností a špatnou prognózou, především proto, že jsou diagnostikovány a léčeny v pokročilém stadiu.1,2 Novotvar nejčastěji postihuje fundus a tělo žlučníku a spolu s jeho nespecifickým, pozdním klinickým obrazem, který je srovnatelný s jinými častějšími onemocněními – jako je biliární kolika nebo cholecystitida – to často vede k opožděné diagnóze.3 Terapeutických možností je málo: radioterapie a chemoterapie jsou většinou neúčinné4; radikální chirurgický zákrok s lymfadenektomií je v současné době jedinou léčbou, která ve vybraných případech nabízí možnost dlouhodobého přežití.1,2,5
Břišní ultrazvuk je často prvním zobrazovacím vyšetřením používaným k vyšetření žlučníku. Včasné rozpoznání ultrazvukových příznaků, které jsou tradičně spojovány s nádorem žlučníku, by umožnilo chirurgovi přispět ke zlepšení prognózy onemocnění. Cílem tohoto článku je přehled ultrazvukových nálezů spojených s časnými a pokročilými stádii karcinomu žlučníku a také identifikace prvků v ultrazvukovém zobrazení, které by mohly vést k diagnóze podezřelého onemocnění.
Materiál a metody
Byla provedena deskriptivní a retrospektivní studie na základě přehledu klinických anamnéz pacientů s diagnózou karcinomu žlučníku při propuštění, s ultrazvukovým a histologickým potvrzením, léčených v nemocnici General University Reina Sofía v Murcii v letech 2000-2011. Tento výběr byl proveden z databáze dokumentační služby a zahrnoval pacienty, kterým byl přidělen kód karcinomu žlučníku (C23) podle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN)-10 . Protokol studie byl schválen výzkumnou komisí centra.
Protože do studie byli zařazeni pouze pacienti s histologickým potvrzením, nebyli do ní zahrnuti pacienti s jasnou ultrazvukovou diagnózou extravesikulárního nádorového šíření (jako jsou jaterní metastázy nebo lymfadenopatie) a falešně pozitivní ultrazvukové snímky s podezřením na novotvar. V tomto ohledu lze studii považovat za omezenou.
Klinické parametry (věk, pohlaví, rizikové faktory, příznaky a známky onemocnění a klinická diagnóza) spolu s provedenými zobrazovacími vyšetřeními jsou uvedeny v tabulce 1. Pro primární staging nádoru jsme použili klasifikaci TNM (Tumour Node Metastasis) podle American Joint Committee on Cancer (AJCC)6 . Prognóza byla založena na operaci, která by se lišila v závislosti na hloubce infiltrace stěny žlučníku nádorem (T). U každého případu byly popsány hlavní klinické a ultrazvukové nálezy, které byly korelovány s histologií a stadiem onemocnění.
Klinické údaje, nálezy při vyšetření, pT, stav po cholecystektomii a typ nádoru.
| Případ | Pohlaví | Věk | Rizikové faktory | Příznaky | Diagnostika ultrazvukem. | Ultrazvukové zobrazení | pTNM | Histologie | |
| 1 | M | 74 | Cholelithiasis, morbidní obezita | Silné bolesti břicha | Choledocholitiáza | Difúzní ztluštění stěny | T2 | Dobře diferencovaný adenokarcinom | |
| 2 | V | 73 | Kouření | Celkový pocit nevolnosti | Akutní perforovaná cholecystitida | Těžko určitelné difúzní ztluštění stěny | T1a | Středně diferencovaný adenokarcinom | |
| 3 | V | 80 | Cholelithiasis | Silná bolest břicha | Akutní cholecystitis aguda | Intraluminální útvar | Tis | Mikroinvazivní papilární růstový adenokarcinom | |
| 4 | V | 96 | Cholelithiasis | Pravá-strana břicha | Akutní cholecystitida | Difúzní ztluštění stěny | T2 | Slabě diferencovaný adenokarcinom | |
| 5 | M | 79 | Cholelitiáza | Bolesti břicha | Cholelitiáza, podezření na rakovinu žlučníku | Maso nad žlučníkem | T3 | T2 Špatně diferencovaný lymfoepiteliom-jako adenokarcinom | |
| 6 | M | 82 | Cholelitiáza | Bolesti břicha | Akutní perforovaná cholecystitida | Difúzní stěna ztluštění | Tis | Tis Rakovina in situ | |
| 7 | M | 85 | Cholelithiasis | Bolest břicha | Cholelithiasis, pneumobilie a zvětšený žlučovod | Intraluminální masa a fokální ztluštění stěny | Tis | Dobře diferencovaný mikroinfiltrující karcinom | |
| 8 | V | 82 | Cholelithiasis | Bolesti břicha, žloutenka | Zvětšené intra- a extrajaterní žlučovody. Podezření na karcinom žlučníku | Difuzní ztluštění stěny s vnějším růstem hmoty | T3 | Infiltrace papil. adenokarcinom | |
| 9 | M | 66 | Cholelitiáza | Bolesti břicha | Velký ascites, podezření na rakovinu žlučníku | Ztluštění stěny s nestrukturovanou hmotou blokující žlučník | T4 | Metastázy vezikulárního původu v lymfatických uzlinách | |
| 10 | M | 61 | Cholelitiáza, obezita | Ne | Cholelitiáza a anamnéza akutní pankreatitidy | Atrofický žlučník | T2 | Středně diferencovaný adenokarcinom | |
| 11 | V | 75 | Cholelitiáza | Bolest břicha | Akutní cholecystitida | Difúzní ztluštění stěny | T2 | T2 Špatně diferencovaný adenokarcinom | |
| 12 | M | 77 | Cholelitiáza, obesidad | Bolesti břicha | Akutní cholecystitida | Difúzní ztluštění stěny | T2 | T2 Středně diferencovaný adenokarcinom | |
| 13 | M | 75 | Cholelitiáza | Žádný | Kolelitiáza s podezřením na karcinom žlučníku | Intraluminální lobulární útvar s fokálním ztluštěním stěny | Tis | Tis Středně diferencovaný adenokarcinom | |
| 14 | V | 72 | Kouření | Bolest břicha | Akutní cholecystitida | Intraluminální polyp s fokálním zesílením stěny | T2 | T2 Anaplasický karcinom | |
| 15 | M | 79 | Cholelitiáza | Cholelithiasis | Nespecifické potíže | Skleroatrofický žlučník | Atrofický žlučník | T3 | T3 Mírně diferencovaný adenokarcinom |
Výsledky
Z 15 případů zařazených do studie, 9 bylo žen a 6 mužů. Všichni pacienti byli běloši a jejich průměrný věk byl 77 let (rozmezí 61-96 let). Byly u nich přítomny tyto přidružené rizikové faktory: cholelitiáza ve 13 případech, kuřácký návyk ve 2 případech a obezita ve 3 případech.
Z hlediska klinické anamnézy byla nejobvyklejším důvodem konzultace bolest břicha, která byla přítomna v 11 případech, ačkoli 2 pacienti neměli žádné potíže. Klinickými příznaky byly: horečka (4 případy), úbytek hmotnosti (4 případy), žloutenka (3 případy) a otok břicha (jeden případ). Ultrazvukové vyšetření podpořilo diagnózu akutní cholecystitidy předoperačně v 7 případech, ve 4 případech bylo před operací vysloveno podezření na karcinom žlučníku a v dalších 4 případech byla diagnostikována prostá cholelitiáza.
Co se týče histologie, nejčastějším nádorem v naší studii byl adenokarcinom, zaznamenaný ve 12 případech, v jednom případě se jednalo o anaplastický karcinom (obr. 1) a v dalším o karcinom podobný lymfoepiteliomu. V jednom případě se patologická zpráva zmiňuje pouze o metastázách ve žlučníku.
Anaplastický biliární karcinom žlučníku. (A) Epiteliální novotvar s intenzivním jaderným pleomorfismem a nízkou tendencí k přítomnosti ve žlázách, H-E, 250×. (B) Stadium T2. Ultrazvukové vyšetření polypoidní intraluminální masy s fokálním ztluštěním stěny.
S ohledem na pozorované ultrazvukové charakteristiky bylo nejčastějším obrazem fokální nebo difuzní ztluštění stěny (>4mm), přítomné v 8 případech (obr. 2). V jednom případě se jednalo o obraz hmoty nahrazující žlučník (obr. 3) a v dalších 4 případech se jednalo o intraluminální hmotu, i když ve 3 případech bylo rovněž přítomno fokální ztluštění stěny (obr. 4A). Ve 2 případech karcinomu žlučníku nebyl přítomen žádný z těchto obrazů; ultrazvukové snímky ukázaly atrofický a kontrahovaný žlučník (obr. 4B).
Středně diferencovaný karcinom (T2). (A) Otevřený žlučník invadovaný mnohočetnými fasetovanými kameny na nekrotickém ložisku. Zobrazení řezu žlučníkem v pozadí. Lze pozorovat novotvar infiltrující svalovou vrstvu. (B) Difuzní a nepravidelné ztluštění stěny žlučníku s nerovnoměrnými ozvěnami a obsahem akustického stínu.
Rakovina in situ (Tis). Echogenní intraluminální útvar s difuzním ztluštěním stěny.
(A) Špatně diferencovaný karcinom (T2). Významné ztluštění stěny, s nejednotnou ozvěnou masy, která při pohybu pacienta mění polohu a vytváří akustický stín kompatibilní s litiázou a baryem ve žlučových cestách nebo detritem. (B) Středně diferencovaný karcinom (T2). Atrofický a kontrahovaný žlučník s echogenním materiálem na vnitřní straně a akustickým stínem kompatibilním s litiázou.
Podle TNM klasifikace T pro karcinom žlučníku byli v naší studii zaznamenáni 4 pacienti s kategorií primárního karcinomu žlučníku in situ (Tis), přičemž u 3 z nich byla v ultrazvukovém zobrazení přítomna intraluminální rostoucí masa a u jednoho z nich difuzní ztluštění stěny. Byl zaznamenán jeden případ T1a, který se prezentoval difuzním a nepravidelným ztluštěním stěny žlučníku. Ze 6 případů primárního tumoru T2 vykazovaly 4 difuzní ztluštění stěny, jeden fokální ztluštění s intraluminálním růstem tumoru s polypoidní hmotou a v dalším případě byl žlučník atrofický a kontrahovaný. Ze 3 případů s primárním nádorem T3 se v jednom případě jednalo o masový útvar, který nahrazoval žlučník, v dalším o difuzní ztluštění stěny se závislou hmotou s růstem směrem k vnější straně orgánu a ve třetím případě se jednalo o sklerotrofický žlučník s litiázou uvnitř a dilatací intrahepatálního žlučového vývodu. Ultrazvukové a CT vyšetření našeho jediného případu primárního tumoru T4 ukázalo de-strukturovaný žlučník se ztrátou morfologie a excesivní stěnovou hmotou směrem ven ze žlučníku.
Případy předoperačního podezření na základě ultrazvukového nálezu byly jeden Tis, 2 T3 a jeden T4.
Potvrdilo se, že v 7 případech bylo jediným předoperačním vyšetřením ultrazvukové vyšetření. CT břicha s intravenózním kontrastem bylo provedeno u 2 pacientů z důvodu podezření na perforaci žlučníku. CT vyšetření bylo před operací provedeno také u 4 pacientů s předoperačním podezřením na rakovinu, v jednom případě s cholelitiázou a anamnézou akutní pankreatitidy a v dalším případě s choledocholitiázou.
Předoperační CT vyšetření břicha umožnilo doplnit staging. V případech podezření na komplikovanou cholecystitidu byl zjištěn primární nádor T1a (stadium i) a karcinom in situ (stadium i). V dalším případě bylo CT vyšetření provedeno již dříve kvůli choledocholitiáze a byl nalezen primární nádor T3 (stadium iii) a v případě cholelitiázy s anamnézou pankreatitidy byl nalezen nádor T2 (stadium ii). V případech předoperačního podezření na karcinom žlučníku byl při CT stagingovém vyšetření nalezen karcinom in situ (stadium 0), 2 T3 (stadium iii) a T4 (stadium iv).
Pokud patolog v chirurgickém vzorku po cholecystektomii uvedl nádor Tis nebo T1a, nebyla přidána žádná léčba. U pacientů s náhodným karcinomem T2 byla resekce rozšířena na lůžko žlučníku (3cm klínovitá resekce oblasti přiléhající k nádoru s intraoperačním histologickým vyšetřením) s lymfadenektomií jaterní stopky během téže operace nebo při reoperaci.
U pacientů s podezřením na Tis z předoperačního ultrazvukového vyšetření byla provedena cholecystektomie a lymfadenektomie. V jednom z případů s podezřením na pokročilý karcinom T3 byla přítomna dilatace žlučových cest se žloutenkou. Byla provedena explorativní laparotomie, která potvrdila neresekabilitu nádoru, a pacientka následně podstoupila biliární bypass.
Diskuse
Karcinom žlučníku představuje přibližně 2-4 % zhoubných nádorů. Jedná se o nejčastější zhoubný novotvar žlučového systému a pátý z trávicí soustavy. Z epidemiologického hlediska se zdá, že převažuje u žen a obvykle postihuje dospělé po šedesátce a sedmdesátce. Jeho výskyt je vyšší v zemích Latinské Ameriky a je vzácnější v severní Evropě. Ve Španělsku je její výskyt střední.5,7-9
Z naší studie i z prostudované literatury1-5,7-9 vyplývá, že hlavním přidruženým rizikovým faktorem je cholelitiáza (86 %), která způsobuje chronické dráždění a zánět stěny žlučníku. To může vést k dysplazii a následnému vzniku karcinomu. Vzhledem k tomu, že toto onemocnění je vysoce prevalentní, samotná přítomnost cholelitiázy nepomáhá stanovit včasnou diagnózu nádoru.5,7
Klinický projev je nespecifický a často je zaměňován nebo spojován s akutním benigním zánětem (akutní cholecystitida),7-9 který se vyskytl ve 47 % případů naší studie. Navíc ze 4 případů s předoperačním podezřením na karcinom se pouze u 2 pacientů vyskytly bolesti břicha a ostatní případy neměly žádné přidružené příznaky. Navzdory skutečnosti, že většina těchto nádorů je v časných stadiích asymptomatická, bylo v literatuře zaznamenáno několik epizod chronické cholecystitidy, obstrukční žloutenky, zevní biliární píštěle a hemobilie.9
Co se týče morfologických znaků, nádory jsou velmi variabilní v typu růstu, a tedy i ve svém vzhledu na ultrazvukovém zobrazení. Nejčastěji popisovaná forma prezentace je jako masa, která nahrazuje žlučník (40-65 %), vizualizovaná jako heterogenní echogenní masa s nepravidelnými okraji, s oblastmi nekrózy nebo kalcifikace na vnitřní straně.10 Echogenní ložiska a akustický stín související s nádorem mohou souviset s koexistencí litiázy. Časté je přímé šíření do okolí jater a žlučového stromu a může být nemožné stanovit ultrazvukovou hranici mezi hmotou a jaterním parenchymem.11 Diferenciální diagnóza by měla zahrnovat metastázy, karcinom jater a cholangiokarcinom.12,13 V této sérii jediný případ s masovým obrazem představoval přímé šíření do jater jako stadium T3.
Druhým nejčastějším obrazem je difuzní nebo fokální ztluštění stěny (20-30 %), což je nejobtížněji diagnostikovatelná forma prezentace, protože je velmi nespecifická a vyskytuje se u mnoha onemocnění žlučníku (akutní cholecystitida a adenomiomatóza) a extravesikulárních onemocnění (hepatitida, cirhóza, pankreatitida a srdeční selhání).10 Existují však informace, které naznačují malignitu a které by měly být zaznamenány: ztluštění stěny nad 12 mm, které je nepravidelné, výrazná asymetrie stěny, ztráta rozhraní mezi stěnou žlučníku a játry, kalcifikace stěny, adenopatie a obstrukce žlučových cest.10,11 V naší studii se tento obraz vyskytoval jak u časných stadií, tak u nádorů T2 a T3.
Méně častým obrazem je intraluminální masa nad 2 cm, která se vyskytuje v 15-25 % případů jako homogenní uzly nebo polypy, které jsou dobře ohraničené, bez zadního stínu a přiléhají ke stěně žlučníku. Pokud jsou menší než 10 mm, jsou k nerozeznání od cholesterolových polypů nebo adenomů a obvykle představují novotvary v časném stadiu.9 V naší studii se ve 2 případech jednalo o karcinom in situ a v dalších 2 případech o stadium T2, což potvrzuje, jak se odráží v literatuře,10,11,14 že tento obraz je obvykle spojen s novotvary vázanými na stěnu žlučníku.
Uzvukové zobrazení karcinomu žlučníku in situ a T1a, tj. časných stadií, se v naší studii prezentovalo jako obraz ztluštění stěny. To představuje diagnostickou výzvu, protože nejčastější zánětlivé patologie žlučníku představují podobný ultrazvukový obraz. Tři případy karcinomu in situ prezentovaly vzor intraluminální rostoucí masy; tento vzor je obvykle spojen s časnými stadii a opravňuje k diferenciální diagnostice s velmi častými benigními patologiemi.
V naší studii byl nejčastějším vzorem ztluštění stěny žlučníku (57 %), zatímco v literatuře se jedná o vzor masy, která nahrazuje žlučník (65 %). To může být způsobeno tím, že jsme zaznamenali pouze pozdní stadium diagnózy, které je častěji spojeno s druhým vzorem. Podle našeho názoru vzor ztluštění nahrazuje vzor hmoty jako nejčastější diagnostický obraz u karcinomu žlučníku, protože ultrazvuk se obecně používá jako první zobrazovací vyšetření u pacientů s nespecifickým onemocněním břicha, což umožňuje diagnostiku onemocnění v časnějších stadiích. Několik autorů navrhlo, že známky cholelitiázy a ztluštění stěny žlučníku na ultrazvukovém vyšetření by měly stačit k indikaci operace, a to i při absenci jakéhokoli jiného příznaku.15
Diagnostika v časných stadiích je obtížná, protože nejběžnější zobrazovací metody (ultrazvuk a CT) jsou necitlivé a nespecifické.3 Podle našich zkušeností bylo diagnózy pomocí ultrazvuku dosaženo pouze ve 4 případech, a když se podezření na novotvar potvrdilo, byly 3 z nich již příliš pokročilé. V pokročilých stadiích může ultrazvukové vyšetření při postižení žlučníku i žlučových cest poskytnout více než 80% přesnost diagnostiky a také velmi užitečné informace o velikosti nádoru a šíření onemocnění. V kombinaci s barevným dopplerovským ultrazvukem může odhalit portální invazi až v 83-86 % případů. Je tedy velmi účinným nástrojem pro identifikaci neresekabilních pacientů, u nichž nádor zasahuje do těchto struktur.5,9
Pokud předoperační snímky naznačují lokálně pokročilé stadium, může odběr radiologicky navigované biopsie pomocí hodnocení tenkou jehlovou punkcí s aspirací (PAAF) zabránit zbytečné laparotomii, jak ukázali De la Cruz a spol.13 v retrospektivní studii. PAAF bude indikována pouze k potvrzení histologické diagnózy žlučníkových mas, které jsou považovány za neresekabilní, aby se zabránilo riziku šíření operabilního karcinomu cestou punkce.9
Ve vybraných případech s podezřením na diagnózu z ultrazvukového vyšetření lze použít různé techniky ke zlepšení předoperační diagnózy a k naplánování správné operační strategie. CT vyšetření poskytuje doplňující informace o šíření nádoru a je diagnostickým nástrojem volby pro stanovení stadia onemocnění a posouzení resekability, pokud ultrazvukové vyšetření prokázalo podezření na rakovinu. Vyšetření magnetickou rezonanční cholangiopankreatografií je neinvazivní zobrazovací technikou, která poskytuje nejvíce informací o postižení žlučových cest.14,16 Pozitronovou emisní tomografii (PET) – fluorodeoxyglukózu lze rovněž použít ke zjištění, zda je léze benigní nebo maligní, a k primárnímu stagingu. Pokud je potvrzen karcinom, může spirální CT vyšetření posunout diagnózu o stupeň dále a stanovit lokální šíření. Hybridní systémy PET-CT poskytují strukturální a funkční informace současně a mohou nabídnout specifičtější časnou a správnou klasifikaci, ale nejsou k dispozici ve všech nemocnicích.4
Vyšetření mohou doplnit i další techniky, jako je ultrazvuk s kontrastem, který umožní odlišit ztluštění stěny (díky enhancementu) od žlučového kalu a poskytne jasný pohled na hranici mezi játry a stěnou žlučníku.16 Endoskopická ultrasonografie umožňuje stanovit diagnózu karcinomu žlučníku s mírou spolehlivosti přesahující 85 %, a to zejména v kombinaci s PAAF.14,17
Závěry
Karcinom žlučníku je vzhledem ke své nespecifičnosti a srovnatelnosti s jinými benigními onemocněními diagnostikován v pokročilém stadiu. Ultrazvuková diagnostika je omezená; v časných stadiích se jako významné jeví pouze lokalizované a nepravidelné ztluštění stěny spolu s litiázou žlučníku, zatímco obraz hmoty zabírající žlučník je spojen s pokročilejšími stadii onemocnění.
Protože ultrazvukové vyšetření je počátečním diagnostickým postupem a nejúčinnějším při hodnocení onemocnění žlučníku, je důležité považovat nálezy z tohoto vyšetření za vodítko k pravděpodobnému nádorovému onemocnění vezikulárního původu.
Konflikt zájmů
Autoři nemají žádný střet zájmů, který by mohli deklarovat.