The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology

Úvod

Se svým vznikem zavedl The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) standardizovaný systém hlášení s omezeným počtem diagnostických kategorií pro vzorky z tenkojehlové aspirace štítné žlázy (FNA). Pomocí TBSRTC mohou cytopatologové sdělovat své interpretace odesílajícímu lékaři v termínech, které jsou stručné, jednoznačné a klinicky užitečné (1-3).

TBSRTC byl široce přijat ve Spojených státech a na mnoha místech ve světě a byl schválen Americkou asociací pro štítnou žlázu (4). Zlepšil komunikaci a poskytl jednotnou šablonu pro sdílení údajů mezi zkoušejícími. Od jeho přijetí v klinické praxi se však objevily otázky týkající se správného používání diagnostických kategorií, souvisejících rizik malignity a vhodného managementu. V roce 2016 nastal čas zvážit revize. Zde popsaná revize z roku 2017 byla inspirována novými údaji a vývojem v oblasti patologie štítné žlázy: revidovanými pokyny pro léčbu pacientů s uzly štítné žlázy (4), zavedením molekulárního testování jako doplňku cytopatologického vyšetření a reklasifikací neinvazivní folikulární varianty papilárního karcinomu štítné žlázy na neinvazivní folikulární novotvar štítné žlázy s jadernými rysy podobnými papilárním (NIFTP) (5). Velkou část základů pro tuto revizi položilo sympozium s názvem „The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC): V roce 2016 se na Mezinárodním cytologickém kongresu v Jokohamě v Japonsku uskutečnilo setkání s názvem „Minulost, současnost a budoucnost“. Přípravy na sympozium začaly o 12 měsíců dříve jmenováním řídicí skupiny a jmenováním mezinárodního panelu 16 cytopatologů a endokrinologa, jejichž úkolem bylo přezkoumat a shrnout publikovanou literaturu v angličtině od zavedení TBSRTC.

Sympozium, které moderovali doktoři Syed Ali a Philippe Vielh, se konalo 30. května 2016 a diskuse a doporučení ze sympozia byly shrnuty v publikaci Pusztaszeriho a kol (6). Na základě doporučení panelu bylo původních šest obecných kategorií („nediagnostický/neuspokojivý“ , „benigní“, „atypie neurčitého významu/folikulární léze neurčitého významu“ , „folikulární novotvar/podezřelý z folikulárního novotvaru“ , „podezřelý z malignity“ a „maligní“) byly v revizi z roku 2017 zachovány a v tisku je revidovaný atlas s aktualizovanými a rozšířenými kapitolami věnovanými těmto kategoriím a upřesněnými definicemi, morfologickými kritérii a vysvětlivkami (7).

Formát zprávy

Pro přehlednost sdělení BSRTC 2017 nadále doporučuje, aby každá zpráva začínala obecnou diagnostickou kategorií. Samotná číselná označení (např. „Bethesda III“) se pro účely cytologického hlášení nedoporučují, protože jsou více nejednoznačná a méně jasně popisná, ačkoli číselná označení mohou být použita ve spojení s názvem kategorie, například „atypie neurčitého významu (Bethesda III)“.

Šest obecných diagnostických kategorií se nemění a v tabulce 1 jsou uvedeny velkými písmeny. Některé kategorie mají dva alternativní názvy. Laboratoř by si měla vybrat ten, který preferuje, a používat ho výhradně pro tuto kategorii. Synonymní termíny (např. AUS a FLUS) by se neměly používat pro označení dvou různých interpretací. Každá z kategorií má implicitní riziko vzniku rakoviny (v rozmezí od 0 % až 3 % pro benigní kategorii po prakticky 100 % pro maligní kategorii), které ji spojuje s doporučením klinického managementu založeného na důkazech (tabulka 2).

U některých obecných kategorií může být určitý stupeň subkategorizace informativní a často je vhodný (viz tabulka 1). Další popisné komentáře (nad rámec takové subkategorizace) jsou nepovinné a jsou ponechány na uvážení cytopatologa.

Poznámky a doporučení nejsou povinné, ale za určitých okolností mohou být užitečné, zejména pokud cytomorfologické rysy zvyšují možnost NIFTP. Některé laboratoře mohou například chtít uvést riziko malignity (ROM) spojené s obecnou kategorií na základě vlastních údajů nebo údajů nalezených v literatuře.

Tabulka 2 uvádí revidovaná rizika malignity (ROM) na základě údajů od roku 2010. NIFTP v tomto ohledu přidal vrásky tím, že ze seznamu karcinomů štítné žlázy vyloučil neinvazivní folikulární variantu papilárního karcinomu štítné žlázy. NIFTP je nicméně „chirurgické onemocnění“ – u těchto uzlů je nutná operace – a tabulka 2 ukazuje „ROM“ vypočítané dvěma způsoby: když NIFTP není považován za malignitu a když je NIFTP stále zahrnut mezi „karcinomy“. Vyšší odhady rizika mají pravděpodobně větší klinický význam, protože jsou definovány pro chirurgické onemocnění.

Nediagnostické nebo neuspokojivé

Každá FNA štítné žlázy by měla být vyhodnocena z hlediska adekvátnosti vzorku. Neadekvátní vzorky se uvádějí jako „nediagnostické“ (ND) nebo „neuspokojivé“ (UNS). Příkladem jsou vzorky se zastřenou krví, špatným zachováním buněk a nedostatečným vzorkem folikulárních buněk. Aby byl vzorek FNA štítné žlázy vyhovující pro hodnocení (a benigní), je zapotřebí alespoň šest skupin benigních folikulárních buněk, přičemž každá skupina musí obsahovat alespoň 10 buněk. Minimální požadavek na velikost skupiny umožňuje určit (podle rovnoměrnosti jaderných rozestupů), zda představuje fragment makrofolikulu.

Vzhledem k tomu, že velká většina uzlů ND/UNS se ukáže jako benigní, lze si klást otázku, zda kritéria adekvátnosti nejsou příliš přísná. Snížení požadovaného počtu folikulárních buněk by mnoha pacientům ušetřilo opakování FNA. Předběžné údaje naznačují, že by se tím podstatně snížil počet interpretací ND/UNS, aniž by to významně ovlivnilo míru falešně negativních výsledků (8,9). Neexistuje však shoda na nižším počtu, a proto byla kritéria zachována s tím, že se jedná o vyvíjející se oblast, které by prospělo více důkazů.

BSRTC 2017 posiluje několik výjimek z početního požadavku na benigní folikulární buňky. Jakýkoli vzorek, který obsahuje hojný koloid, je adekvátní (a benigní), i když není identifikováno šest skupin folikulárních buněk: řídce buněčný vzorek s hojným koloidem je implicitně převážně makrofolikulární uzel, a tedy téměř jistě benigní. Kdykoli lze stanovit specifickou diagnózu (např. lymfocytární tyreoiditida) a kdykoli je přítomna jakákoli významná atypie, je vzorek z definice vhodný k hodnocení.

Vzorky, které se skládají pouze z obsahu cyst (makrofágů), jsou ND/UNS. Význam (a klinická hodnota) výsledku ND/UNS, „pouze obsah cysty“, závisí z velké části na sonografické korelaci. Pokud je uzlina zcela cystická, bez znepokojivých sonografických znaků, může endokrinolog postupovat, jako by se jednalo o benigní výsledek. Na druhou stranu může být klinicky neuspokojivý, pokud jsou sonografické rysy znepokojivé a endokrinolog není přesvědčen, že vzorek je reprezentativní.

ROM pro interpretaci ND/UNS je obtížné vypočítat, protože většina uzlin ND/UNS není resekována. Mezi chirurgicky excidovanými uzlinami, které byly původně hlášeny jako ND/UNS, je míra malignity 9-32 %. Chirurgicky resekované uzliny však představují vybranou podskupinu, která byla buď opakovaně ND/UNS, nebo měla znepokojivé klinické/sonografické rysy, případně obojí. Chirurgicky resekované uzliny ND/UNS tedy ve srovnání s celou kohortou uzlin ND nadměrně reprezentují malignity. Rozumná extrapolace celkové ROM je 5-10 % (tabulka 2) (4).

U cytologicky ND/UNS uzlin se doporučuje opakovaná aspirace pod ultrazvukovou kontrolou, která je ve většině případů diagnostická, ale některé uzliny zůstávají trvale ND/UNS. U přetrvávajících ND/UNS uzlin se zvažuje excize.

V minulosti se často doporučovalo, aby pacient s cytologickým nálezem ND/UNS vyčkal tři měsíce před opakovanou FNA, ale tato prodleva často způsobuje úzkost pacienta. Usuzovalo se, že přechodná atypie folikulárních buněk vyvolaná zánětem, který je výsledkem nedávné FNA, může zmást interpretaci, ale dvojice studií tento předpoklad nepodporuje (10,11). Pokyny ATA nyní uvádějí, že není nutné čekat několik měsíců před opakováním FNA (4).

Pokud není specifikováno jako ND/UNS, je FNA považována za adekvátní pro hodnocení; explicitní vyjádření adekvátnosti zůstává nepovinné.

Benigní

V BSRTC 2017 v podstatě nedošlo k žádným změnám v použití, definici, kritériích nebo obvyklé asociaci řízení pro tuto kategorii. Údaje nadále podporují velmi nízkou míru falešně negativních výsledků (<3 %).

Atypie neurčitého významu nebo folikulární léze neurčitého významu

Tato kategorie má dva alternativní názvy. Laboratoř by si měla vybrat ten, který preferuje, a používat ho výhradně v případě, že jsou splněna kritéria pro tuto kategorii. AUS a FLUS jsou tedy synonyma a neměly by se používat pro označení dvou různých interpretací. Stojí za to zdůraznit, že z obou je AUS univerzálnější; FLUS se vztahuje pouze na folikulární léze neurčitého významu a nelze jej použít, pokud buňky nejsou jednoznačně folikulárního původu (např. lymfoidní, parafolikulární, příštítná tělíska atd.).

AUS/FLUS byl od nástupu TBSRTC intenzivně studován, ale výpočet ROM spojený s touto interpretací byl náročný. Vzhledem k tomu, že pouze u menšiny případů AUS/FLUS je provedena excize, odhad ROM pouze na základě histologického sledování nadhodnocuje ROM v důsledku selekčního zkreslení: AUS/FLUS uzliny (podobně jako benigní a ND/UNS uzliny) jsou obvykle resekovány pouze v případě znepokojivých klinických nebo sonografických znaků, abnormálního výsledku opakované aspirace a/nebo abnormálního výsledku molekulárního vyšetření. Uzliny AUS/FLUS s benigní opakovanou aspirací a/nebo benigním výsledkem molekulárního testu zůstávají (přiměřeně) neresekovány. Na druhou stranu při výpočtu s použitím celkového počtu vzorků AUS/FLUS (bez ohledu na následné chirurgické vyšetření) jako jmenovatele za předpokladu, že neresekované uzliny jsou benigní, je ROM podhodnocena. Skutečná ROM se pohybuje mezi hodnotami získanými pomocí těchto dvou různých výpočtů, a proto vyžaduje extrapolaci. Je pravděpodobné, že ROM AUS/FLUS byl dále nadhodnocen v důsledku publikačního zkreslení (neočekávané/diskrepantní výsledky jsou častěji publikovány než očekávané nálezy) (12).

Přestože se potvrdila celková nízká rizikovost aspirátů AUS/FLUS, nové údaje (před NIFTP) naznačují, že ROM je vyšší, než se původně odhadovalo, a blíží se 10-30 % (tabulka 2). Na druhou stranu, pokud se riziko přepočítá tak, že se z počtu malignit odstraní NIFTP, riziko se sníží na 6-18 %, protože první údaje naznačují, že NIFTP tvoří podstatnou část „malignit“ skrytých v této kategorii (13,14).

ROM se liší podle povahy atypie. BSRTC 2017 doporučuje subklasifikaci atypie, i když to obecně neovlivní léčbu pacienta. Popisné formulace jako „cytologická atypie“ a „architektonická atypie“ jsou upřednostňovány (spíše než „vyloučit papilární karcinom“ apod.) vzhledem k jejich méně provokující povaze, jak je uvedeno níže:

• (i) Cytologická atypie. Ta může mít jednu z několika různých forem: fokální jaderné změny, rozsáhlé, ale mírné jaderné změny, atypické buňky výstelky cysty nebo „histiocytoidní“ buňky (15-17).

• (ii) Architektonická atypie. Často se jedná o řídce buněčný vzorek, který je však tvořen převážně mikrofolikuly.

• (iii) Cytologická a architektonická atypie. Cytologická atypie a architektonická atypie se vzájemně nevylučují.

• (iv) AUS/FLUS z Hürthleho buněk. Často se jedná o řídce buněčný vzorek tvořený výhradně Hürthleho buňkami. Alternativně lze AUS/FLUS použít pro středně nebo výrazně buněčný vzorek složený výhradně (nebo téměř výhradně) z Hürthleho buněk, pokud klinická situace naznačuje benigní uzlík z Hürthleho buněk, například u chronické lymfocytární (Hashimotovy) tyreoiditidy nebo multinodulární strumy.

• (v) Atypie, jinak nespecifikované.

Je dobré uvažovat o AUS/FLUS jako o kategorii poslední možnosti. Původní TBSRTC doporučila snahu omezit jeho použití na přibližně ≤7 % všech FNA štítné žlázy. To se ukázalo jako obtížný úkol pro mnoho laboratoří a realističtější limit by mohl být 10 %.

Obvyklý postup nyní zahrnuje zvážení molekulárního vyšetření.

Folikulární novotvar nebo podezření na folikulární novotvar

Tato kategorie má rovněž dva alternativní názvy. Laboratoř by si měla vybrat ten, který preferuje, a používat výhradně jej. FN a SFN jsou synonymní termíny a neměly by se používat pro označení dvou různých interpretací. Některé laboratoře dávají přednost SFN, protože se ukazuje, že značná část případů (až 35 %) nejsou novotvary, ale spíše hyperplastické proliferace folikulárních buněk, nejčastěji těch u multinodulární strumy (18-22).

V BSRTC 2017 je zahrnuta úprava definice a diagnostických kritérií pro tuto kategorii s ohledem na NIFTP. V původním BSRTC byly z této kategorie vyloučeny případy, které vykazovaly jaderné znaky papilárního karcinomu štítné žlázy. Nová definice zní takto: „Případy s folikulárním vzorem a mírnými jadernými změnami (zvýšená velikost jader, nepravidelnost jaderných kontur a/nebo projasnění chromatinu) lze klasifikovat jako FN/SFN, pokud chybí pravé papily a intranukleární pseudoinkluze; lze zahrnout poznámku, že některé jaderné znaky zvyšují možnost folikulární varianty papilárního karcinomu štítné žlázy (FVPTC) nebo NIFTP“ (7).

Pokud cytologické znaky zvyšují možnost FVPTC nebo NIFTP (převaha mikrofolikulů a pouze mírné nebo fokální jaderné změny), může být užitečná následující nepovinná poznámka (nebo něco podobného):

Tato poznámka se bude týkat pouze podskupiny případů FN/SFN: těch s mírnými jadernými změnami.

Stejně jako u AUS/FLUS, pokud se ROM pro FN/SFN přepočítá odstraněním NIFTP z výčtu malignit, riziko se sníží (viz tabulka 2). První údaje naznačují, že NIFTP tvoří podstatnou část „malignit“ skrytých i v této kategorii (13,14).

Doporučeným postupem u pacienta s diagnózou FN/SFN je chirurgická excize léze, nejčastěji hemithyreoidektomie nebo lobektomie, ale molekulární vyšetření lze použít spíše jako doplněk k posouzení rizika než přímo k operaci.

Suspicious for Malignancy

Stejně jako u AUS/FLUS a FN/SFN, pokud se ROM pro tuto kategorii („SUS“) přepočítá odstraněním NIFTP z výčtu malignit, riziko se sníží (viz tabulka 2). Dřívější údaje naznačují, že NIFTP tvoří podstatnou část „malignit“ skrytých i v této kategorii (13,14).

Některé, ale ne všechny případy v této kategorii vyvolávají možnost FVPTC nebo NIFTP. Pro tuto podskupinu může být užitečná následující nepovinná poznámka (nebo něco podobného) (23):

To může být užitečné při vedení klinického týmu směrem k lobektomii spíše než k tyreoidektomii u této podskupiny případů SUS.

Maligní

Obecná kategorie „maligní“ se používá vždy, když cytomorfologické znaky svědčí pro malignitu. Následující popisné komentáře slouží k subklasifikaci malignity a shrnují výsledky případných speciálních studií.

Na základě prvních studií tvoří NIFTP pouze velmi malou část případů, které jsou interpretovány jako „maligní“. Nicméně BSRTC 2017 upravila definici a kritéria pro případy papilárního karcinomu štítné žlázy, které patří do kategorie maligních. Aby se předešlo falešně pozitivním výsledkům v důsledku NIFTP, navrhuje omezit používání kategorie maligní na případy s „klasickými“ znaky papilárního karcinomu štítné žlázy (pravé papily, psamomová tělíska a jaderné pseudoinkluze) (6,23). Nicméně je pravděpodobné, že po malém počtu maligních cytologických interpretací bude následovat histologická diagnóza NIFTP, a proto lze při stanovení diagnózy „maligní; papilární karcinom štítné žlázy“ použít následující nepovinnou poznámku:

Hlavní body BSRTC 2017

Původních šest kategorií zůstává nezměněno, ale s BSRTC 2017 byla zavedena řada vylepšení:

• (i) Rizika malignity byla přepočítána na základě údajů po roce 2010.

• (ii) Rizika malignity jsou uvedena dvěma způsoby (viz tabulka 2): za prvé, když NIFTP není považován za malignitu, a za druhé, když je NIFTP stále zahrnut mezi „karcinomy“. Odhady vyššího rizika mohou mít větší klinický význam, protože jsou definovány pro chirurgické onemocnění.

• (iii) „Obvyklý management“ AUS/FLUS a FN/SFN nyní zahrnuje možnost molekulárního testování.

• (iv) Definice a diagnostická kritéria pro FN/SFN byly revidovány s ohledem na NIFTP. Nyní jsou zahrnuty případy, které vykazují mírné jaderné změny spojené s papilárním karcinomem štítné žlázy.

• (v) Definice a diagnostická kritéria pro podskupinu papilárního karcinomu štítné žlázy v kategorii maligních nádorů byly upraveny tak, aby navrhovaly omezení použití na případy s „klasickými“ rysy papilárního karcinomu štítné žlázy.

• (vi) Nepovinné edukační poznámky lze použít pro podskupiny FN/SFN a SUS s cytomorfologickými rysy naznačujícími FVPTC nebo NIFTP.

• (vii) Pro případy „maligní; papilární karcinom štítné žlázy“ lze použít nepovinnou edukační poznámku, aby se uznalo, že malá část se může ukázat jako NIFTP.

Doufáme, že BSRTC 2017 bude i nadále podněcovat zájem o zlepšení cytopatologické diagnostiky štítné žlázy a zlepšení situace pacientů s uzlinovým onemocněním štítné žlázy. Subsequent experience, it is expected, will lead to further refinements to this terminology framework.

Poděkování

Autoři děkují Dr. Eriku Alexanderovi za recenzi rukopisu a užitečné připomínky.

Autoři děkují mnoha osobám, které v roce 2007 položily základy Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) a přispěly k vydání dvou monografií (TBSRTC 2010 a TBSRTC II 2018). Patří sem i organizátoři a účastníci konference The National Cancer Institute (NCI) Thyroid Fine Needle Aspiration (FNA) State of the Science v Bethesdě ve státě Maryland v roce 2007 a speciálního sympozia „TBSRTC-Past, Present and Future“ sponzorovaného International Academy of Cytology (IAC) na kongresu ICC v Jokohamě v roce 2016.

Účastníci konference NCI (2007) a přispěvatelé do atlasu TBSRTC 2010:

Andrea Abati, MD (organizátorka konference NCI); Susan J. Mandel, MD, MPH (spolumoderátorka konference NCI); Zubair W. Baloch, MD, PhD (předseda výboru, terminologie a morfologická kritéria, konference NCI).

Pedro Patricio de Agustin, MD, PhD, Erik K. Alexander, MD, Sylvia L. Asa, MD, PhD, Kristen A. Atkins, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Katherine Berezowski, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Douglas P. Clark, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, Barbara A. Crothers, DO, Richard M. DeMay, MD, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, William J. Frable, MD, Kim R. Geisinger, MD, Hossein Gharib, MD, Ulrike M. Hamper, MD, Michael R. Henry, MD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Britt-Marie E. Ljung, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Yolanda C. Oertel, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Stephen S. Raab, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Juan Rosai, MD, Miguel A. Sanchez, MD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Philippe Vielh, MD, PhD, Jerry Waisman, MD, Helen H. Wang, MD, Dr.PH, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

Účastníci sympozia o štítné žláze sponzorovaného IAC, Yokohama (2016) a TBSRTC II 2018 Atlas Přispěvatelé:

William C. Faquin, MD, PhD (vedoucí skupiny, sympozium ICC 2016); Marc Pusztaszeri, MD (hlavní člen panelu, sympozium ICC 2016); Diana Rossi, MD, PhD (hlavní člen panelu, sympozium ICC 2016); Philippe Vielh, MD, PhD (spolumoderátor, sympozium ICC 2016).

Erik K. Alexander, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Justin A. Bishop, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Ashish Chandra, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, David S. Cooper, MD, Barbara A. Crothers, DO, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, Mary C. Frates, MD, Hossein Gharib, MD, Michael R. Henry, MD, SoonWon Hong, MD, PhD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Kennichi Kakudo, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Michiya Nishino, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Marc Pusztaszeri, MD, Gregory W. Randolph, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Diana Rossi, MD, PhD, Miguel A. Sanchez, MD, Fernando Schmitt, MD, PhD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Paul A. VanderLaan, MD, PhD, Philippe Vielh, MD, PhD, William H. Westra, MD, PhD, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

.