Současný terapeutický vývoj inhibitorů CDK4/6 u karcinomu prsu

Úvod

Karcinom prsu (KP) je celosvětovým zdravotním problémem žen s téměř 2,1 milionu nově diagnostikovaných případů a odhadovaným počtem 0,6 milionu úmrtí ročně.1 Ačkoli celkové pětileté přežití dosahuje až 90 %, u metastazujícího nebo pokročilého BC (mBC/ABC) byla pětiletá míra přežití pouze 25 %.2 Ze všech případů BC bylo ~ 70 % žen diagnostikováno jako BC s pozitivními hormonálními receptory (HR+) a negativním receptorem pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2-).3 Nedávné inovativní terapeutické režimy odhalily, že endokrinní léčba (ET) plus cílená léčba, jako je everolimus, zlepšily prognózu mBC/ABC s ER+/HER2-.4 Navíc kombinace ET a inhibitorů cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4/6 rovněž prokázala významný klinický přínos.5

V tomto přehledu jsme shrnuli nedávný terapeutický pokrok 3 inhibitorů CDK4/6, palbociklibu, ribociklibu a abemaciklibu, které byly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA) k léčbě pacientek s HR+/HER2- mBC/ABC, včetně mechanismu jejich účinku, schválených indikací, publikovaných údajů o celkovém přežití, probíhajících klinických studií a potenciálního klinického využití v budoucnosti.

Mechanismus účinku inhibitorů CDK4/6

Buněčné dělení je běžný buněčný proces, který je u normálních buněk pod přísnou kontrolou v případě neočekávané proliferace, která je obvykle příčinou vzniku rakoviny. Do regulace buněčného cyklu je zapojeno mnoho drah a rodina CDK je jednou z nejdůležitějších proteinových rodin v regulaci buněčného dělení (obr. 1).6 Ve fázi G1 buněčného cyklu interaguje CDK4/6 s cyklinem D a vytváří komplex cyklin D-CDK4/6, který fosforyluje retinoblastom (Rb).7,8 Inaktivovaný Rb se pevně váže na transkripční faktor E2F a fosforylací Rb dochází k uvolnění E2F z komplexu Rb-E2F, následnému navození upregulace cílových genů E2F a zahájení syntézy DNA, což vede ke vstupu buněčného cyklu do fáze S.8-10 Existuje několik instinktivních negativních regulátorů signální dráhy cyklin D-CDK4/6-Rb, které zabraňují nekontrolované proliferaci buněk, jako jsou proteiny rodiny INK4 (p16, p15, p18 a p19), cyklinové inhibiční proteiny (CIP) a kinázové inhibiční proteiny (KIP, p21 a p27).11-13

Obrázek 1 Mechanismus působení inhibitorů CDK4/6 a možná kombinovaná léčba s inhibitory CDK4/6. Aktivace vzestupných signálních drah, jako jsou MAPK, PI3K a ER, podporuje tvorbu komplexu cyklin D-CDK4/6, který fosforyluje protein Rb. Fosforylací Rb se E2F oddělí od komplexu Rb-E2F.84 Uvolněný E2F jako transkripční faktor zahajuje syntézu DNA, což vede k tomu, že buněčný cyklus postoupí z fáze G1 do fáze S. V případě, že se E2F oddělí od komplexu Rb-E2F, dojde k jeho uvolnění. Inhibitory CDK4/6 (palbociklib, ribociklib a abemaciklib) zabraňují aktivaci CDK4/6 a způsobují zastavení buněčného cyklu ve fázi G1. Kombinační léčebné strategie se zaměřují především na blokádu upstream signalizace cyklinu D-CDK4/6, včetně blokády ER pomocí AI, fulvestrantu a tamoxifenu, blokády MAPK pomocí inhibitorů BRAF89 (vemurafenib a dabrafenib) a inhibitorů MEK (kobimetinib a trametinib)90 a blokády dráhy PI3K pomocí alpelisibu91 a everolimu.92Zkratky: CDK, cyklin-dependentní kináza; MAPK, mitogenem aktivovaná proteinová kináza; PI3K, fosfoinositid 3-kináza; ER, estrogenový receptor; AI, inhibitor aromatázy.

U karcinomu prsu a dalších malignit byla pozorována dysregulace signální kaskády cyklin D1-CDK4/6-Rb, která podporuje nekontrolovanou proliferaci buněk.14,15 U téměř 15 % karcinomů prsu byla zjištěna amplifikace genu pro cyklin D2, CCND1, a exprese cyklinu D1 v mRNA a proteinu byla stanovena až u 50 % primárních ER+ karcinomů prsu a u dobře diferencovaných nádorů.16,17 V buněčných liniích karcinomu prsu indukce cyklinu D iniciuje proces buněčného cyklu a zvyšuje počet zpracování buněk z fáze G1 do fáze S18 a studie in vivo ukázala, že nadměrná exprese cyklinu D podporuje abnormální proliferaci buněk mléčné žlázy a podporuje vznik karcinomů mléčné žlázy u transgenních myší19. Nadměrná exprese cyklinu D1 je u mnoha nádorových onemocnění spojena se špatnou prognózou a často souvisí se zvýšeným výskytem metastáz.16,20,21 Podobně nadměrná exprese CDK4 pozitivně koreluje s vysokou proliferační schopností nádorových buněk u sporadických karcinomů prsu.22 Zvýšená aktivita CDK6 byla zjištěna u pěti linií dlaždicobuněčných karcinomů23 a inhibice cyklinu D3-CDK6 vedla k apoptóze nádorových buněk.24 Všechny tyto důkazy naznačují, že CDK4/6 a cyklin D by mohly být potenciálními terapeutickými cíli u rakoviny.

Současné indikace a dávkování inhibitorů CDK4/6

Předpisové informace mezi palbociklibem a ribociklibem jsou podobné: v kombinaci s inhibitorem aromatázy (AI) k léčbě pacientek s HR+/HER2 lokálně ABC/mBC jako počáteční léčba u postmenopauzálních žen nebo v kombinaci s fulvestrantem u žen, které byly dříve léčeny ET.25,26 U žen, které ještě nedosáhly menopauzy, by měli být podle schválení EMA podáváni také agonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon.27,28 Indikace palbociklibu byla navíc 4. dubna 2019 FDA na základě reálných údajů z elektronických zdravotních záznamů a pojistných událostí rozšířena o pacienty mužského pohlaví s HR+/HER2-mBC.29

Indikace abemaciklibu od FDA se liší od palbociklibu a ribociklibu: v kombinaci s fulvestrantem k léčbě žen s HR+/HER2- mBC/ABC, které byly dříve léčeny ET; Jako monoterapie k léčbě dospělých pacientek s HR+/HER2- mBC/ABC, které byly dříve léčeny ET a předchozí chemoterapií v metastatickém terénu.30 Abemaciklib je jediným inhibitorem CDK4/6, který lze použít jako monoterapeutikum.

Palbociklib se zahajuje dávkou 125 mg/den ve schématu 3/1 (21 dní on, 7 dní off); Pokud pacientky nebyly rezistentní, dávka by měla být snížena na 100 mg/den a dále snížena na konečnou dávku 75 mg.25 Ribociklib se rovněž podává ve schématu 3/1 (21 dní zapnuto, 7 dní vypnuto) v dávce 600 mg/den; Snížení dávky je povoleno, pokud pacienti nebyli rezistentní, s prvním snížením dávky na 400 mg/den a konečným snížením na 200 mg/den.26 Abemaciklib se primárně předepisuje v dávce 200 mg dvakrát denně kontinuálně jako monoterapie. V případě kombinace s endokrinní léčbou je počáteční dávka 150 mg dvakrát denně kontinuálně. První redukce dávky je 100 mg dvakrát denně a konečná dávka je 50 mg dvakrát denně.30 Palbociklib by se měl užívat perorálně s jídlem, protože expozice léku je snížena s prázdným žaludkem, což může snížit účinnost.31 Naopak absorpce a expozice ribociklibu nebo abemaciklibu nejsou ovlivněny příjmem potravy.26,30

Léčba HR+/HER2- ABC/mBC inhibitory CDK4/6 plus ET

Inhibitory CDK4/6 a AI u léčebně naivních HR+/HER2- ABC/mBC

Existují 3 randomizované klinické studie (RCT) fáze III, které prokazují účinnost a bezpečnost inhibitorů CDK4/6 v kombinaci s AI jako léčby první linie postmenopauzální HR+/HER2- ABC/mBC (tabulka 1).32 Výsledky jsou konzistentní mezi 3 inhibitory CDK4/6.

Podobně byla potvrzena účinnost ribociklibu a abemaciklibu plus AI ve studiích MONALEESA-2, respektive MONARCH3. MONALEESA-2 je RCT fáze III, do které bylo zařazeno 668 postmenopauzálních žen s HR+/HER2-ABC v první linii léčby38,39 s mediánem sledování 26,4 měsíce. Konečný PFS byl 25,3 měsíce u kombinace ribociklibu s letrozolem a 16,0 měsíce u samotného letrozolu (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). ORR (ribociklib plus letrozol vs samotný letrozol) byla 40,7 % vs 27,5 % (p = 9,18 × 10-5) a CBR je 79,6 % vs 72,8 %. Cílem studie MONARCH 3 je ověřit klinickou účinnost a bezpečnost abemaciklibu plus nesteroidní AI u 493 postmenopauzálních žen s dosud neléčeným HR+/HER2-ABC.40,41 Jak ORR (48,2 % vs 34,5 %. p = 0,02), tak PFS (28,2 vs 14,8 měsíce; HR 0,54; p = 0,000002) byly významně lepší v rameni s kombinací ve srovnání s kontrolou placebem.

Shrnuto, jako počáteční léčba postmenopauzálních pacientek s BC byla účinnost 3 inhibitorů CDK4/6 podobná a prodloužení PFS bylo více než jeden rok u palbociklibu/abemaciklibu + AI, zatímco u ribociklibu + letrozolu došlo pouze k 9měsíčnímu prodloužení PFS. U údajů o OS bylo vysoce očekáváno dosažení významného přínosu ve skupině kombinované léčby.

Inhibitory CDK4/6 plus fulvestrant u dříve ET léčených mBC/ABC

PALOMA-3 byla RCT studie fáze III, která zkoumala palbociklib plus fulvestrant u pacientek před nebo po menopauze s progresí onemocnění během předchozí endokrinní léčby. Kombinace palbociklibu a fulvestrantu významně prodloužila PFS na 9,5 měsíce oproti 4,6 měsíce u samotného fulvestrantu (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). ORR se u pacientek se záměrem léčby (ITT) zvýšilo z 9 % na 19 %.42 OS nevykazovalo žádný statistický rozdíl, ačkoli ve skupině s kombinací bylo dosaženo absolutního zlepšení o 6,9 měsíce ve srovnání se skupinou s fulvestrantem (34,9 vs 28,0 měsíce, HR, 0,81; p = 0,09).43 Další analýza podskupin ukázala, že u pacientek citlivých na předchozí ET se OS prodloužilo z 29,7 na 39,7 (HR, 0,72; 95% CI, 0,55 až 0,94; absolutní zlepšení o 10,0 měsíce).43

MONALEESA-3 je RCT studie fáze III testující klinickou účinnost ribociklibu + fulvestrantu jako léčby první nebo druhé linie u postmenopauzálních pacientek s HR+/HER2- mBC. Na rozdíl od studie PALOMA-3 zahrnovala studie MONALEESA-3 pacientky, které byly naivní k léčbě ET (přibližně 50 % populace) nebo relabovaly >12 měsíců od ukončení adjuvantní ET. PFS se přidáním ribocilibu zlepšil z 12,8 na 20,5 měsíce (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). ORR se rovněž zlepšila z 21,5 % na 32,4 % (p < 0,001).44 Údaje o OS nebyly v rameni ribociklib plus fulvestrant dosaženy, zatímco v rameni se samotným fulvestrantem bylo OS 40 měsíců (HR: 0,724, p = 0.00455) a relativní riziko úmrtí bylo sníženo o 28 %.45

MONARCH 2 byl zaměřen na studium abemaciklibu plus fulvestrantu u pacientek s HR+/HER2-mBC, u kterých došlo k progresi při předchozí endokrinní léčbě. Výsledky se projevily tím, že PFS byl významně prodloužen na 16,4 měsíce v rameni abemaciklib + fulvestrant ve srovnání s 9,3 měsíce v rameni s fulvestrantem (HR: 0,553, p < 0,001). V ITT populaci se ORR opět zvýšila z 16,1 % na 35,2 % (p < 0,001). Další analýza podskupin ukázala, že přínos byl konzistentní ve všech podskupinách.46 Významných údajů o OS bylo dosaženo u 46,7 měsíce v rameni s kombinací abemaciklibu a fulvestrantu a 37,3 měsíce v rameni s fulvestrantem (HR: 0,757; 95% CI: 0,606-0,945; p = 0,01). Absolutní prodloužení OS činí 9,4 měsíce a zlepšení OS bylo konzistentní napříč všemi stratifikačními faktory. Kromě toho se v rameni abemaciklib + fulvestrant významně prodloužil také medián doby do druhé progrese onemocnění (23,1 vs 20,6 měsíce), chemoterapie (50,2 vs 22,1 měsíce) a přežití bez chemoterapie (25,5 vs 18,2 měsíce).47

Všechny tyto 3 RCT dohromady prokázaly, že inhibitory CDK4/6 plus fulvestrant prodloužily PFS u pacientek s HR+/HER2- ABC/mBC, které progredovaly na endokrinní léčbě (tabulka 1). Významné prodloužení OS bylo pozorováno ve studiích MONALEESA-3 a MONARCH 2, nikoli však ve studii PALOMA-3. Ribociklib a abemaciklib ve studiích MONALEESA-3 a MONARCH 2 byly použity pouze v první a druhé linii léčby ABC/mBC.44,46 Palbociklib ve studii PALOMA-3 byl použit k léčbě ABC/mBC v jakékoli linii, včetně první linie (25 %), druhé linie (39 %) a pozdějších linií.42 Kromě toho studie fáze III MONALEESA-7, která zkoumala ribociklib + ET + goserelin u premenopauzálních žen, prokázala, že ribociklib + ET + goserelin významně prodloužil PFS i OS u pacientek s HR+/HER2-ABC.48,49 Inkluzivní pacientky mohly v MONALEESA-7 dostávat maximálně jednu předchozí linii chemoterapie a žádnou předchozí ET pro ABC. Při porovnání kritérií pro zařazení a údajů o OS výsledky naznačily, že časnější zásah inhibitorem CDK4/6 může být pozitivně spojen s větším dosaženým přínosem, zejména v přínosu OS.

Tabulka 1 Kombinace inhibitorů CDK4/6 a ET u pacientů s HR+/HER2- ABC/mBC

Inhibitory CDK4/6 v neoadjuvantní léčbě HR+/HER2-.BC

Hlavním cílem neoadjuvantní terapie je historicky zmenšit inoperabilní léze tak, aby byly operabilní, a usnadnit zachování prsu bez významného zvýšení lokální recidivy. Klinická účinnost inhibitorů CDK4/6 plus ET byla zkoumána také při neoadjuvantní léčbě pacientek s HR+/HER2-BC (tabulka 2).

Tabulka 2 (Neo)adjuvantní terapie inhibitorem CDK4/6 u HR+/HER2-BC

Studie fáze II NeoPalAna50 je jednoramenná studie testující antiproliferační aktivitu anastrozolu plus palbociklibu v klinickém stadiu II/III ER+ BC. Primárním koncovým ukazatelem je míra úplné zástavy buněčného cyklu (CCCA, definovaná jako Ki-67 < 2,7 % po 15 dnech kombinované léčby). Výsledky této studie prokázaly, že míra CCCA byla významně vyšší než v den 1 (87 % vs 26 %; p < 0,001), což naznačuje, že palbociklib je účinný antiproliferativní lék u časného stadia BC. V této studii však nebyla hodnocena patologická kompletní odpověď (pCR). Další randomizovaná studie fáze II PALLET51 prokázala, že přidání palbociklibu k letrozolu významně potlačilo proliferaci maligních buněk HR+ BC (Ki-67), ale nezvýšilo míru klinické odpovědi a pCR.

CORALLEEN je otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze 2, která hodnotí podíl pacientek s PAM50 nízkým rizikem relapsu (ROR) onemocnění při operaci po neoadjuvantní léčbě ribociklibem plus letrozolem oproti chemoterapii.52 Do této studie bylo zařazeno 106 žen s luminálním B podtypem BC ve stadiu I-IIIA. Nízký ROR byl 46,9 % (95% CI 32,5-61,7) ve skupině ribociklib plus letrozol a 46,1 % (95% CI 32,9-61,5) ve skupině s chemoterapií a míra pCR (2,0 % vs 5,8 %) a ORR (57,2 % vs 78,8 %) nevykazovaly žádný významný rozdíl. NeoMONARCH53 je studie fáze II zaměřená na hodnocení klinické účinnosti abemaciklibu plus anastrozolu v neoadjuvanci. Do této studie bylo zařazeno 223 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu HR+/HER2 (≥ 1 cm) a primárním koncovým ukazatelem je změna Ki67 od výchozího stavu do 2 týdnů po léčbě (CCCA). Více pacientek v kombinovaném rameni ve srovnání se samotným anastrozolem dosáhlo CCCA (68 % vs 14 %, p < 0,001) a pCR byla u ITT pacientek 4 %. Celkově se u všech 3 inhibitorů CDK4/6 projevila jejich výhoda v CCCA, ale v těchto klinických studiích nebyly pozorovány žádné výhody na pCR ve srovnání se samotnou ET nebo chemoterapií. K potvrzení biologické a klinické aktivity inhibitorů CDK4/6 v neoadjuvanci je stále zapotřebí klinických studií fáze III head-to-head. V adjuvantní léčbě probíhá několik studií fáze III (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) a monarchE (NCT03155997) atd. (tabulka 2). Očekává se, že ze slibných výsledků bude mít prospěch více pacientů s časným BC.

Inhibitory CDK4/6 u HER2 pozitivního BC

HER2 pozitivní (HER2+) nádory tvoří 15-20 % všech BC. HER2+ BC je spojen s biologickou agresivitou a špatnými výsledky.54 U HER2+ BC je také alterován buněčný cyklus.55 Studie prokázaly, že cyklin D1 i CDK4 jsou nezbytné pro vývoj HER2+ nádoru prsu u myší.56-58 Kombinace palbociklibu a trastuzumabu vykazuje synergický účinek na 3 HER2-amplifikované buněčné linie BC.59 Na základě těchto preklinických údajů jsou prováděny klinické studie s cílem prozkoumat klinickou aktivitu inhibitorů CDK4/6 u HER2+ BC.

Multikohortová, otevřená, jednoramenná studie fáze II NA-PHER2 byla zaměřena na zkoumání kombinace palbociklibu, fulvestrantu a trastuzumabu u pacientek s HR+/HER2+ BC v neoadjuvantním nastavení.60 Exprese Ki67 byla snížena z 31,9 % na 4,3 % ve 2. týdnu (n = 25, p < 0,001) a 12,1 % ve skupině s trojkombinací v době operace (n = 22, p = 0,013). Klinickou objektivní odpověď bezprostředně před operací mělo 29 z 30 pacientek (97 %, 95% CI 83-100) a 8 (27 %; 95% CI 12-46) pacientek mělo patologickou kompletní odpověď v rameni palbociklib + fulvestrant + trastuzumab.

Studie PATRICIA II (NCT02448420) je prospektivní, multicentrická, otevřená studie fáze II. Cílem této studie je ověřit roli palbociklibu a trastuzumabu plus nebo minus letrozolu u HER2+ mBC. Primárním koncovým ukazatelem této studie je PFS po 6 měsících a sekundárním koncovým ukazatelem je bezpečnostní profil, včetně kardiální bezpečnosti, celkového nádorového ORR a OS. PATINA (NCT02947685) je otevřená, randomizovaná studie fáze III, jejímž cílem je posoudit prodloužení PFS přidáním palbociklibu k terapii zaměřené na HER2 a ET ve srovnání s terapií zaměřenou na HER2 a ET u HR+/HER2+ ABC/mBC. Zařazeni jsou pacienti, kteří ukončili standardní léčbu první linie duální terapií zaměřenou na HER2 a taxanem. Výsledky této studie se očekávají v roce 2021.

monarcHER je multicentrická, randomizovaná, tříramenná, otevřená studie fáze II hodnotící klinickou účinnost abemaciklibu plus trastuzumab ± fulvestrant ve srovnání se standardní chemoterapií plus trastuzumab u žen s HR+/HER2+ ABC/mBC (NCT02675231). Primárním koncovým ukazatelem je PFS a sekundární koncové ukazatele zahrnují OS, ORR, CBR, kvalitu života, kontrolu bolesti a farmakokinetiku. První výsledky se očekávají v roce 2021.

Probíhající studie fáze II je zaměřena na hodnocení účinků palbociklibu a trastuzumabu u pacientek s HER2+ metastázami v mozku (NCT02774681). Primárním koncovým bodem této jednoramenné studie je měření míry radiografické odpovědi v centrálním nervovém systému (CNS). Sekundárními cíli jsou PFS, OS, ORR, doba do progrese v CNS a toxicita.

Probíhá další studie fáze I/II zkoumající ribociklib plus trastuzumab nebo T-DM1 u HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Tato studie zahrnuje tři kohorty: ribociklib + trastuzumab + fulvestrant pro HR+/HER2+ BC, ribociklib plus T-DM1 a ribociklib plus trastuzumab. Primárními výsledky jsou maximální tolerovaná dávka nebo doporučená dávka fáze II. Sekundárními výsledky jsou plazmatická koncentrace ribociklibu, ORR, PFS, OS, frekvence biomarkerů a frekvence nežádoucích účinků.

Úloha inhibitorů CDK4/6 u pacientek s HER2+ BC je stále předmětem zkoumání. K dnešnímu dni je většina probíhajících studií fáze II a NA-PHER2 je jedinou studií, u které byly oznámeny její výsledky. Proto je třeba provést více RCT fáze III, aby se v budoucnu zjistila účinnost inhibitorů CDK4/6 u pacientů s HER2+ BC.

Biomarkery a rezistence inhibitorů CDK4/6

Jak bylo uvedeno výše, objev inhibitorů CDK4/6 zlepšil prognózu HR+ BC a může být přínosem i pro HER2+ BC a další solidní nádory. Ne všichni pacienti však na inhibitory CDK4/6 reagují a i u pacientů citlivých na inhibitory CDK4/6 se může vyvinout získaná rezistence.61 Mechanismus rezistence na inhibitory CDK4/6 je stále nejasný a prediktivní biomarkery nebyly identifikovány. Tento přehled shrnuje potenciální mechanismy a biomarkery v preklinických i klinických datech.

Ztráta Rb

Rb, jako cíle CDK4/6, je považována za jeden z nejdůležitějších biomarkerů citlivosti na cílenou léčbu CDK4/6.62 Preklinické studie prokázaly, že ztráta funkce Rb byla zjištěna u buněčných linií rezistentních na palbociklib.63 U pacientů s mBC, kteří byli léčeni palbociklibem nebo ribociklibem, byly při progresi onemocnění zjištěny somatické mutace Rb1,64 což naznačuje, že mutace Rb může být spojena se získanou rezistencí na inhibitory CDK4/6. V této publikaci však byly hlášeny pouze tři pacientky. K potvrzení tohoto závěru je třeba provést rozsáhlou studii.

Overexprese cyklinu E1

Kromě komplexu cyklin D-CDK4/6 by mohl komplex cyklin E-CDK2 také uvolňovat E2E prostřednictvím fosforylace Rb.65 Exprese cyklinu E1 byla zvýšena u buněčných linií rezistentních na inhibitory CDK4/666 a overexprese cyklinu E1snižovala inhibiční účinky CDK4/6 na průběh buněčného cyklu.67 Analýza biomarkerů ve studii PALOMA-3 ukázala, že vysoká exprese mRNA CCNE1 prokázala kratší PFS u pacientek, které dostávaly léčbu palbociklibem plus fulvestrant68 , zatímco ve studii PALOMA-2 to zjištěno nebylo,69 což naznačuje, že hladina mRNA cyklinuE1 je účinným biomarkerem u dříve léčených HR+/HER2-mBC.

p16 Amplifikace

p16INK4A je vnitřní nádorový supresor, který se může vázat na CDK4/6 a narušit tak tvorbu komplexu cyklin D-CDK4/6.70-72 Nadměrná exprese p16 je pozorována při onkogenním stresu. Při současné nadměrné expresi p16 a ztrátě Rb byla získána rezistence na inhibitor CDK4/6 v důsledku dysfunkce Rb.73 V přítomnosti Rb se při nadměrné expresi p16 projevila rezistence na inhibitor CDK4/6 v důsledku snížení CDK4.61,74 Výsledky studie PALOMA-1 však neprokázaly žádný významný rozdíl v PFS v kohortě se ztrátou amplifikace p16/CCND1 ve srovnání s neselektovanou kohortou.75 Podobné výsledky přinesla také analýza biomarkerů PALOMA-2 a PALOMA-3.68,69 Proto je použití amplifikace p16 jako biomarkeru sporné.

TK1

Tymidinkináza-1 (TK1) je klíčovým regulátorem buněčného cyklu a vysoce se exprimuje ve fázi S/G2, aby katalyzovala syntézu prekurzorů DNA.76 Hladina a aktivita TK1 v séru byly zvýšeny u solidních nádorů, včetně karcinomu plic, kolorekta a prsu.77 U pacientů s primárním BC jsou vysoké hladiny a aktivita TK1 spojeny s velkou velikostí nádoru a špatnou prognózou.78,79 U pacientů s HR+/HER2-mBC korelovala nižší výchozí aktivita TK1 s delším PFS a pokles aktivity TK1 po jednom měsíci léčby byl rovněž spojen s významně lepším PFS,80 což naznačuje, že TK1 je významným biomarkerem a potenciálním terapeutickým cílem u HR+/HER2-mBC. ECLIPS je prospektivní farmakogenetická studie zaměřená na identifikaci prediktivních biomarkerů, které jsou citlivé/rezistentní na palbociklib plus ET (letrozol nebo fulvestrant).81 Výsledky ukázaly, že počet kopií/ml TK1 se významně zvýšil před léčbou ve srovnání s počtem kopií/ml po 3 měsících léčby (1200 vs 3350 kopií/ml, p = 0 %).01) u pacientek s progresí onemocnění, což naznačuje, že mRNA kopií TK1/mL koreluje se získanou rezistencí k inhibitorům CDK4/6.

Ztráta FAT1

FAT1 je tumor-supresor patřící do nadrodiny kadherinů a interaguje se signálními drahami β-kateninu a Hippo.75 Uvádí se, že ztráta FAT1 podporuje progresi rakoviny.82 Při sekvenování genů u 1501 pacientek s HR+/HER2-BC představovala mutace FAT1 ~ 2 % v primárních a ~ 6 % v metastatických nádorech.83 Preklinické údaje prokázaly, že ztráta FAT1 způsobuje upregulaci exprese CDK6 prostřednictvím Hippo dráhy, což vede k rezistenci na inhibitory CDK4/6.66 Výsledky genové analýzy 348 pacientek s ER+/HER2-BC, které byly dříve léčeny inhibitory CDK4/6, ukázaly, že ztráta FAT1 byla spojena se špatnou prognózou léčby inhibitory CDK4/6 a kratším PFS (2,4 měsíce) ve srovnání s ramenem s divokým typem FAT1 (PFS: 10,1 měsíce; p = 2,2 × 10-11.66 Ztráta FAT1 by tedy mohla být účinným prediktorem rezistence na inhibitory CDK4/6.

Kromě výše uvedených potenciálních biomarkerů výsledky studie ECLIPS prokázaly, že u pacientek s HR+/HER2-mBC s progresí onemocnění byl počet kopií/ml CDK9 před léčbou významně vyšší než po 3 měsících léčby (3800 vs 7500 kopií/ml, p = 0,03).81 Zajímavé je, že analýza biomarkerů PALOMA-2 zjistila, že vysoká hladina PD-1 vykazuje menší přínos kombinace palbociklibu a letrozolu ve srovnání s nízkou expresí PD-1.69 Výsledky studií PALOMA ukázaly, že CCND1, CDK4 a CDK6 nevykazují žádný prediktivní vliv na rezistenci k inhibitorům CDK4/6.1,34,68 Budoucí studie by se proto měly zaměřit na identifikaci účinných biomarkerů citlivosti/rezistence k inhibitorům CDK4/6.

Závěr a výhled do budoucna

S zavedením inhibitoru CDK4/6 bylo u pacientů s HR+/HER2- ABC/mBC dosaženo delšího PFS a lepšího CBR a ORR a přínos OS byl pozorován také u pacientů dříve léčených ET. Probíhající klinické studie se zaměřují na léčbu inhibitory CDK4/6 v časném stadiu HR+/HER2- a HER2+ BC. Vzhledem k tomu, že regulace buněčného cyklu CDK4/6 nebyla pozorována pouze u karcinomu prsu, ale i u jiných nádorů,84 bylo v několika studiích fáze I/II zaznamenáno předběžné zjištění klinické účinnosti inhibitorů CDK4/6 u jiných nádorů než BC, jako je spinocelulární karcinom hlavy a krku,85 lymfom z plášťových buněk,86 glioblastom,87 germinální nádor.88 Proto je naděje, že se inhibitor CDK4/6 rozšíří i na léčbu pacientů s dalšími nádory kromě karcinomu prsu a v budoucnu bude mít z léčby inhibitorem CDK4/6 prospěch stále více pacientů s rakovinou.