Obecně (včetně důkazů o účinnosti)
Efektivní léčba ischemické choroby srdeční vyžaduje řadu odlišných cílů: zvládnutí symptomatické anginy pectoris, snížení nežádoucích účinků spojených s ischémií a zajištění cévní ochrany proti aterosklerotickému procesu. Ačkoli existuje řada léčebných možností kontroly symptomatické anginy pectoris, včetně medikamentózní léčby pomocí beta-blokátorů, blokátorů kalciových kanálů a nitrátů a koronární revaskularizace, existuje značný počet pacientů, kteří mohou mít prospěch z jiného terapeutického mechanismu účinku, než jaký je spojen s tradiční antianginózní léčbou.
Ranolazin a ivabradin jsou novější, netradiční antianginózní léky používané k léčbě symptomatické anginy pectoris v rámci chronické, stabilní ischemické choroby srdeční. Ranolazin je v USA a Evropě schválen pro léčbu v první linii i jako přídatná léčba ke standardní medikamentózní terapii. Ivabradin je schválen k použití v Evropě, ale v současné době ne v USA.
Ranolazin
Ranolazin je selektivní inhibitor pozdního sodíkového proudu. Blokováním pozdního sodíkového proudu během ischemie lék inhibuje následné přetížení vápníkem v myocytu, které je za normálních okolností charakteristickým znakem ischemické buňky. U neléčených ischemických buněk vede přetížení vápníkem k diastolické aktivaci kontraktilních proteinů a následné tonické kontrakci a zvýšené spotřebě energie v již energeticky vyčerpaném myocytu. Ranolazin tedy snižuje diastolickou tenzi.
Ranolazin byl studován na několika místech u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Monoterapie ranolazinem byla porovnávána s placebem ve studii MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) a prodloužila celkovou dobu trvání cvičení, prodloužila dobu do nástupu anginy pectoris během cvičení a prodloužila dobu cvičení do nástupu 1.0 mm deprese úseku ST ve srovnání s placebem.
Ve studii Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA) byl ranolazin použit jako součást režimu s více léky ke kontrole anginy pectoris a zlepšení výkonnosti při cvičení u pacientů se stabilním onemocněním. Pacienti byli léčeni ranolazinem nebo placebem navíc k atenololu nebo blokátoru kalciových kanálů a ranolazin byl spojen s prodloužením doby cvičení a delší dobou cvičení do nástupu příznaků.
Tyto změny byly nezávislé na součinu rychlosti a tlaku, což odpovídá tomu, že lék má jiný mechanismus účinku než předchozí přípravky. Ve studii ERICA (Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina) byli pacienti léčeni ranolazinem nebo placebem na pozadí léčby amlodipinem (s dlouhodobě působícími nitráty nebo bez nich). Pacienti léčení ranolazinem měli každý týden signifikantně méně anginózních příhod než pacienti léčení placebem.
Ranolazin byl také studován v souvislosti s akutním koronárním syndromem bez infarktu myokardu v úseku ST ve studii MERLIN-TIMI 36, ve které byli pacienti randomizováni na ranolazin nebo placebo pro sekundární prevenci ischemických příhod. Primární analýza studie neprokázala významný přínos ranolazinu v prevenci složené kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu nebo rekurentní ischemie, ale ranolazin měl významně příznivý účinek na snížení počtu rekurentních ischemických příhod.
Ivabradin
Ivabradin je nový antianginózní lék určený také k léčbě pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční. Je to inhibitor I
f („funny current“) a působí tak, že snižuje srdeční frekvenci mechanismem, který je odlišný od beta-blokátorů nebo blokátorů kalciových kanálů.
U pacientů se stabilní anginou pectoris byl ivabradin srovnáván s atenololem jako antianginózní monoterapie v mezinárodní studii o léčbě anginy pectoris ivabradinem versus atenolol (INITIATIVE). V této studii bylo zjištěno, že ivabradin není horší než atenolol, pokud jde o dobu trvání cvičení, dobu do omezení anginy pectoris a dobu do nástupu anginy pectoris.
Ve studii Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE) byla kombinovaná léčba ivabradinem nebo placebem přidaným k atenololu ve fixní dávce 50 mg denně spojena s významným zlepšením doby cvičení, doby do vzniku anginy pectoris a ischemického prahu ve srovnání se samotným atenololem. Není jasné, zda by zvýšení dávky atenololu vedlo k podobnému zlepšení výkonnosti při cvičení, jaké bylo pozorováno přidáním ivabradinu do režimu.
Studie morbidity-mortality evaluation of If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL) prokázala, že ivabradin u pacientů se stabilním koronárním onemocněním, dysfunkcí levé komory (EF <40 %) a srdeční frekvencí vyšší než 70 tepů/min, nebyl ve srovnání s placebem spojen se snížením primárního cílového ukazatele studie, složeného z kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu nebo nově vzniklého nebo zhoršujícího se srdečního selhání, ale byl spojen se snížením výskytu infarktu myokardu a koronárních revaskularizací.
Rozdíly mezi léky v rámci třídy
Tradiční antianginózní látky jsou účinné díky optimalizaci rovnováhy mezi nabídkou a poptávkou myokardu po kyslíku. Vzhledem k tomu, že extrakce kyslíku myokardem je maximální v klidovém stavu, jediným mechanismem zlepšení rovnováhy nabídky a poptávky po kyslíku bylo snížení determinantů poptávky myokardu po kyslíku.
Toho lze dosáhnout několika mechanismy včetně snížení srdeční frekvence, snížení afterloadu nebo krevního tlaku, snížení kontraktility myokardu nebo snížení preloadu. Beta-blokátory snižují srdeční frekvenci, snižují kontraktilitu a mají určitou účinnost při snižování krevního tlaku.
Nitráty snižují preload a zvyšují koronární arteriální vazodilataci, ale nemají žádný vliv na srdeční frekvenci nebo kontraktilitu myokardu. Dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů snižují krevní tlak a zvyšují koronární arteriální vazodilataci, ale mohou zvýšit kontraktilitu a srdeční frekvenci v důsledku aktivace sympatických reflexů. Nondihydropyridinové blokátory kalciových kanálů snižují srdeční frekvenci a krevní tlak a zvyšují koronární arteriální vazodilataci a v menší míře snižují kontraktilitu myokardu.
Zdá se, že ranolazin působí zlepšením regionálního průtoku krve v oblastech ischemie myokardu, což je jiný mechanismus účinku než u tradičních antianginik, a má malý vliv na srdeční frekvenci a krevní tlak.
Ivabradin působí snížením srdeční frekvence prostřednictvím svého účinku na If a nemá žádný vliv na krevní tlak nebo kontraktilitu.
Podávání
Ranolazin je k dispozici ve formě perorálních tablet s prodlouženým uvolňováním. Poločas rozpadu tablety je přibližně 7 hodin. Léčba se obvykle zahajuje dávkou 500 mg dvakrát denně a může být titrována až na 1000 mg dvakrát denně.
Ivabradin se podává perorálně v dávce 5 nebo 7,5 mg dvakrát denně v závislosti na snížení srdeční frekvence.
Farmakologický účinek
Ranolazin působí jiným mechanismem než tradiční antianginózní přípravky. Místo působení na rovnováhu mezi nabídkou a poptávkou kyslíku, což je mechanismus účinku beta-blokátorů, blokátorů kalciových kanálů a nitrátů, je ranolazin selektivním inhibitorem pozdního sodíkového proudu.
Blokováním pozdního sodíkového proudu během ischemie lék inhibuje přetížení myocytu vápníkem, které je za normálních okolností charakteristickým znakem ischemické buňky. U neléčených ischemických buněk vede přetížení vápníkem k diastolické aktivaci kontraktilních proteinů a následné tonické kontrakci a zvýšené spotřebě energie v již energeticky vyčerpaném myocytu. Ranolazin tedy snižuje diastolické napětí během ischemie.
Ivabradin působí na If (neboli takzvaný „funny current“), který je vysoce exprimován ve tkáni v sinoatriálním uzlu. If je smíšený Na+-K+ vnitřní proud aktivovaný hyperpolarizací a modulovaný autonomním nervovým systémem. Reguluje pacemakerovou aktivitu v sinoatriálním uzlu. Ivabradin inhibuje If v závislosti na dávce, čímž způsobuje větší snížení srdeční frekvence při vyšších dávkách.
Indikace a kontraindikace
Ranolazin byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2006 pro léčbu chronické, stabilní anginy pectoris. Je schválen pro použití buď jako primární léčba, nebo jako kombinovaná léčba k tradičním přípravkům, jako jsou beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů a/nebo nitráty.
Vzhledem k tomu, že ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyl prokázán jasný přínos pro mortalitu, neměl by být ranolazin používán jako rutinní léčba pacientů po infarktu myokardu bez ST segmentu. Vzhledem k tomu, že ranolazin nemá žádný zásadní vliv na srdeční frekvenci nebo krevní tlak, lze jej bezpečně použít v klinických situacích, kdy nízká srdeční frekvence nebo krevní tlak omezují použití jiných antianginózních látek.
Ranolazin je kontraindikován u pacientů s cirhózou a u pacientů, kteří užívají silné inhibitory (ketokonazol, klaritromycin apod.) nebo induktory (rifampicin, fenytoin atd.) CYP3A.
Ivabradin je indikován k léčbě chronické stabilní anginy pectoris u pacientů se sinusovým rytmem, kteří nemohou užívat betablokátory, nebo u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, kteří mají nedostatečnou kontrolu srdeční frekvence (>60 tepů/min) při užívání betablokátorů. Ivabradin byl schválen pro použití v Evropě v roce 2005, ale nebyl schválen ve Spojených státech. Ivabradin byl také účinně použit k off-label léčbě nepřiměřené sinusové tachykardie.
Ivabradin je kontraindikován u pacientů se syndromem chorého sinu a u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4.
Nežádoucí účinky
Ranolazin je obecně dobře snášen. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří závratě, bolesti hlavy, zácpa a nevolnost. Ranolazin způsobuje velmi malé prodloužení QTc intervalu v závislosti na dávce. V největší klinické studii ranolazinu, MERLIN-TIMI 36, nebylo navzdory malému prodloužení QTc intervalu zaznamenáno zvýšené riziko proarytmie nebo náhlé smrti.
Ivabradin je o něco častěji než beta-blokátory spojen s významnou bradykardií nebo srdeční blokádou. Přibližně u 15 % pacientů se také vyskytují „světelné fenomény“ nebo „fosfeny“, které pacienti popisují nejčastěji jako pocity zvýšeného jasu v plně zachovaných zorných polích. Tyto vjemy jsou zprostředkovány blokádou Ih proudu v sítnici, který je podobný If v srdci. Tyto pocity jsou často mírné a jsou plně reverzibilní. Pouze malá část pacientů vyžaduje přerušení léčby.
Alternativní přístupy
Existují další antianginózní léky, které byly použity k léčbě refrakterních symptomů u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro revaskularizaci nebo další titraci medikamentózní léčby.
Trimetazidin, inhibitor oxidace mastných kyselin, zvyšuje účinnost srdečního metabolismu tím, že posouvá srdeční metabolismus směrem ke zvýšenému využití glukózy, která je účinnější na kyslík. Trimetazidin byl zkoumán ve studii TRIMPOL II, která hodnotila trimetazidin ve srovnání s placebem u 426 pacientů se stabilní anginou pectoris na pozadí léčby metoprololem.
Po 12 týdnech léčby trimetazidinem došlo ke zlepšení celkové pracovní zátěže, počtu anginózních příhod za týden a doby do deprese úseku ST při cvičení. Trimetazidin nebyl studován ve velkých klinických studiích fáze III. Lék je v Evropě dostupný pro refrakterní anginu pectoris přetrvávající po léčbě první linie. Ve Spojených státech není dostupný.
Nikorandil je aktivátor draslíkových kanálů dostupný v Evropě, který je arteriálním a žilním dilatátorem, u něhož bylo prokázáno, že zlepšuje koronární průtok krve. Předpokládá se, že také napodobuje ischemickou prekondicionaci. Nikorandil byl hodnocen ve studii IONA, které se zúčastnilo 5 126 pacientů s chronickou anginou pectoris.
Při přidání nikorandilu k základní léčbě beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů a inhibitory ACE se ukázalo, že přidání nikorandilu významně snižuje složený koncový ukazatel koronární smrti, nefatálního infarktu myokardu nebo neplánované hospitalizace o 17 % ve srovnání s placebem. Z hlediska užitečnosti nikorandilu při léčbě příznaků chronické stabilní anginy pectoris je toho známo jen málo. Nicorandil není ve Spojených státech dostupný.
Fasudil je inhibitor rho-kinázy a vazodilatátor, který byl klinicky použit v jiných situacích než při léčbě anginy pectoris (mozkové vazospazmy, kognitivní pokles a plicní hypertenze). Byl studován v malé, placebem kontrolované studii s méně než 100 pacienty a bylo prokázáno, že ve srovnání s placebem zlepšuje dobu do deprese úseku ST. Měl však malý vliv na dobu do vzniku anginy pectoris nebo frekvenci anginy pectoris. Fasudil není k dispozici pro široké klinické použití.
Jaké jsou důkazy/odkazy
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. „Antiischemické účinky a dlouhodobé přežití při monoterapii ranolazinem u pacientů s chronickou těžkou anginou pectoris“. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. s. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. „Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial“. JAMA. vol. 291. 2004. str. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. „Antianginózní účinnost ranolazinu při přidání k léčbě amlodipinem: ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial“. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. s. 566-575. (Studie MARISA, CARISA a ERICA poskytují klinický základ pro použití ranolazinu jako antianginózní léčby u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. „Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial“. JAMA. vol. 297. 2007. s. 1775-1783. (MERLIN-TIMI 36 je největší randomizovaná studie hodnotící ranolazin. Studovala pacienty po infarktu myokardu bez ST segmentu a nezjistila žádný celkový přínos ve svém primárním cílovém ukazateli)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. „Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina“. Eur Heart J. vol. 26. 2005. s. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. „Účinnost inhibitoru proudu If ivabradinu u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris léčených beta-blokátory: čtyřměsíční randomizovaná, placebem kontrolovaná studie“. Eur Heart J. vol. 30. 2009. s. 540-548. (Studie INITIATIVE a ASSOCIATE jsou dvě randomizované studie, které tvoří klinický základ pro použití ivabradinu u chronické stabilní anginy pectoris)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. „Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial“. Lancet. vol. 372. 2008. s. 807-816. (Studie BEAUTIFUL hodnotila ivabradin z hlediska jeho potenciálních antiischemických vlastností a neprokázala přínos v prevenci složeného ukazatele kardiovaskulární smrti, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu nebo nově vzniklého či zhoršujícího se srdečního selhání.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. „Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)“. Eur Heart J. vol. 22. 2001. s. 2267-2274. (Studie Trimpol II představuje nejlepší klinické údaje podporující použití trimetazidinu u stabilní anginy pectoris)
„Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomized trial“. Lancet. svazek 359. 2002. s. 1269-1275. (IONA byla rozsáhlá randomizovaná studie a poskytuje nejlepší důkazy podporující nikorandil pro léčbu stabilní anginy pectoris)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. „Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial“. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. s. 1803-1811. (Tato klinická studie fáze 2 poskytuje nejlepší klinické důkazy podporující použití fasudilu v léčbě stabilní anginy pectoris)
.