Podobnosti a rozdíly v klinickém fenotypu hemofilie A a B
Početné krvácivé epizody, které se u jedinců s těžkou hemofilií vyskytují, mohou vést k dlouhodobé invaliditě. Opakovaná krvácení do kloubů mohou vyústit v těžkou artropatii, svalovou atrofii, pseudotumory a vést k chronické bolesti a zhoršené pohyblivosti, která často vyžaduje operaci a artroplastiku ke zlepšení funkce kloubů. HA a HB vykazují podobné klinické charakteristiky; několik studií však uvádí možné rozdíly ve frekvenci krvácení a spotřebě faktorů,14 klinickém skóre15 a potřebě ortopedické operace.16,17
Možný odlišný klinický vývoj HB původně navrhl v roce 1959 Quick18 a vycházel z 24 případů HB, které osobně studoval. Pozoroval, že HB i ve své nejtěžší formě může být méně invalidizující a invalidizující než HA a že tento rozdíl je zvláště výrazný po adolescenci. Je však třeba mít na paměti, že historicky byla v některých studiích těžká HB definována hodnotou FIX <2 %, která mohla přispívat k méně závažné tendenci ke krvácení ve srovnání s HA, obvykle definovanou hodnotou FVIII <1 %. Nicméně čtyřicet let po Quickovi provedli ve Skotsku Ludlam et al. retrospektivní studii uvádějící demografické charakteristiky, hospitalizace a příčiny úmrtí pacientů s hemofilií.19 Retrospektivně studovali 282 pacientů s hemofilií v období 1980-1994, kteří byli léčeni převážně terapií na vyžádání. Autoři zjistili nižší počet hospitalizací u pacientů s HB ve všech stupních závažnosti, což naznačuje, že tito jedinci mají mírnější krvácivý fenotyp ve srovnání s pacienty s HA.
Výsledky odpovídající těmto výsledkům byly získány v USA o několik let později v průřezové studii provedené v období od května 1998 do května 2002.20 Údaje shromážděné od 4 343 mužů s hemofilií ve věku 2-19 let zahrnovaly věk, frekvenci krvácení, rodinnou anamnézu, stav pojištění, ortopedické zákroky, užívání profylaxe, věk při stanovení diagnózy a první návštěvě hemofilického léčebného centra (HTC), frekvenci návštěv, typ hemofilie, stav inhibitoru, rasu/etnicitu, index tělesné hmotnosti. Autoři vyzdvihli skutečnost, že celkově jedinci s HB trvale uváděli méně krvácivých epizod bez ohledu na věk nebo závažnost. Zajímavé je, že mezi jedinci se středně závažným nedostatkem faktoru měli ti postižení HA větší míru omezení rozsahu pohybu ve srovnání s osobami s HB.
Průzkum provedený v roce 2006, jehož cílem bylo popsat užívání profylaxe u pacientů všech věkových kategorií a závažnosti s HA nebo HB v Kanadě, také ukázal určité rozdíly mezi léčbou HA a HB.21 Údaje o 2 663 jedincích (2 161 hemofilie A, 502 hemofilie B), vrátilo 22 kanadských HTC, celkem 98 % kanadské hemofilické populace. Při porovnání používání profylaxe autoři uvedli, že 32 % pacientů s těžkou HB dostávalo profylaxi ve srovnání s 69 % pacientů s těžkou HA. Není však jasné, zda je tento rozdíl důsledkem skutečného nebo vnímaného rozdílu v klinickém fenotypu, nebo jen odráží tradiční terapeutický přístup k pacientům s HB.
Následující studie však uvedla podobné výsledky. V projektu zaměřeném na konstrukci složeného skóre (Hemophilia Severity Score, HSS) k posouzení závažnosti onemocnění hodnotili Schulman a spol. 100 pacientů postižených HA (n=67) a HB (n=33).15 To bylo zamýšleno jako komplexní měření klinické závažnosti onemocnění a zohledňovalo počet kloubních krvácení za rok, ortopedické kloubní skóre a roční spotřebu FVIII. Je zajímavé, že HSS byl vyšší u těžké HA než u těžké HB (medián=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Tento výsledek nebyl zopakován při následné externí validaci skóre v menší studii v jednom centru v Itálii. V tomto případě bylo zařazeno 65 po sobě jdoucích pacientů s hemofilií (57 s HA, 8 s HB) a nebyly zjištěny žádné rozdíly ve skóre HSS mezi HA a HB (medián=0,87 u těžké HA vs. 0,91 u pacientů s těžkou HB).22
O několik let později byla publikována další studie, která nepřímo prokázala možný rozdíl v klinickém fenotypu těžké HA ve srovnání s HB. Tato jednocentrová studie případů a kontrol byla provedena v Itálii s cílem zhodnotit roli genotypu a endogenního trombinového potenciálu (ETP) jako možných prediktorů klinického fenotypu pacientů postižených těžkou hemofilií.3 Autoři hodnotili pacienty vykazující extrémně mírnou tendenci ke krvácení (n=22) ve srovnání s pacienty vykazujícími typickou tendenci ke krvácení (n=50). V této studii byla pravděpodobnost výskytu mírnější formy onemocnění pětkrát vyšší u pacientů s HB ve srovnání s osobami postiženými těžkou HA.3
Nejnověji byla publikována kanadská retrospektivní studie jednoho ústavu, která hodnotila možné rozdíly mezi frekvencí krvácení a užíváním koncentrátu faktorů u dospělých pacientů s těžkou a středně těžkou HA a HB.14 V letech 2001-2003 bylo studováno 68 pacientů s HA (58 těžkou, 10 středně těžkou) a 20 pacientů s HB (15 těžkou, 5 středně těžkou). Ačkoli nebyl mezi oběma skupinami pozorován žádný významný rozdíl, pokud jde o spotřebu faktorů, 10 z 68 (14,7 %) pacientů s HA podstoupilo chirurgický zákrok ke korekci muskuloskeletálních komplikací ve srovnání s pouze 1 z 21 (4,7 %) ve skupině pacientů s HB. Krvácivé příhody byly rovněž častější ve skupině HA. Ve skupině pacientů s těžkou HA bylo hlášeno celkem 2 800 krvácivých příhod (průměrně 16/pacient/rok), zatímco u pacientů s těžkou HB bylo hlášeno celkem 502 krvácení (průměrně 11/pacient/rok). Rozdíl v průměrném počtu krvácení za rok byl ještě výraznější při zohlednění pacientů se středně závažným nedostatkem faktoru: 4,6 u pacientů s HA (n=10) a 1,06 u pacientů s HB (n=5).
O několik let později však studie dětských pacientů s HA a HB ukázala zdánlivě kontrastní výsledky;23 celkově tato studie prokázala podobnou závažnost fenotypu krvácení v počáteční fázi onemocnění u těžké a středně těžké hemofilie A a B.
Kohortu pacientů v této analýze tvořili po sobě jdoucí pacienti s těžkou a středně těžkou HA a HB ze studie PedNetHaemophilia Registry a pacienti s těžkou HA ze studie RODIN. Celkem bylo zahrnuto 582 pacientů s těžkou HA a 76 pacientů s těžkou HB a nebyl zjištěn žádný rozdíl ve věku při první expozici srážecímu faktoru (0,81 vs. 0,88 roku; P=0,20), věku při prvním krvácení (0,82 vs. 0,88 roku; P=0,36) ani věku při prvním společném krvácení (1,18 vs. 1,20 roku; P=0,59).23 Je však třeba mít na paměti, že tato studie se od ostatních podstatně lišila s ohledem na: a) věk (pediatrická populace vs. dospělí); b) rozsáhlého používání profylaxe (autoři uváděli jednotný záměr léčit kontinuální profylaxí 90 % pacientů narozených mezi 1. lednem 2000 a 1. lednem 2010); c) typu hodnocených výsledků (charakteristiky krvácení v časné fázi onemocnění ve srovnání s fenotypem krvácení v pozdějším věku a muskuloskeletálními komplikacemi). Je zajímavé, že u všech parametrů v této studii byl zjištěn nesignifikantní trend k dřívějšímu věku při krvácení u pacientů s HA oproti pacientům s HB.
Silná podpora rozdílné četnosti krvácivých epizod u těchto dvou onemocnění pochází ze dvou nedávných studií, do kterých byli zařazeni pacienti s HA a HB, všichni léčení na požádání, pro studie fáze III s rekombinantními dlouhodobě působícími přípravky.24,25 Tyto studie jasně ukázaly, že při zařazení do studie byla anualizovaná četnost krvácení v roce před vstupem do studie významně vyšší u pacientů s HA.
Významný příspěvek k pochopení možného odlišného vývoje hemofilní artropatie u HA a HB přinesli Melchiorre et al. v roce 2016.26 V této studii, zahrnující převážně dospělé pacienty, autoři ukázali, že ultrazvukové skóre bylo významně horší u HA, pokud odpovídalo věku a četnosti hemartrózy. Stejně tak klinické skóre Světové federace hemofilie bylo ve skupině HB nižší , což svědčí o méně závažné artropatii než u pacientů s HA s podobným celkovým počtem hemartróz. Kromě toho analýza cirkulujícího osteoprotegerinu (který hraje ochrannou roli pro subchondrální kost) a receptoru aktivátoru nukleárního faktoru-kB a ligandu RANK (podílejícího se na aktivaci osteoklastů a kostních erozí) ukázala příznivější profil u pacientů s HB. Shodné výsledky přinesla i histologická analýza provedená na synoviální tkáni odebrané těmto pacientům. Celkově tyto údaje potvrdily méně závažný vývoj artropatie u pacientů s HB a rozšířily naše chápání patofyziologických mechanismů, které jsou základem rozdílné rychlosti zhoršování stavu kloubů a závažnosti onemocnění.
Údaje publikované v roce 2018 Mancusem a spol.27 , které referují o studii zaměřené na vývoj a validaci kritérií pro definici klinicky závažné hemofilie (CSH), opět ukázaly, že nedostatek FIX je spojen s mírnějším klinickým fenotypem při porovnání pacientů se stejnou reziduální faktorovou aktivitou. V této studii autoři hodnotili schopnost reziduálního cirkulujícího FVIII/FIX měřeného při diagnóze pomocí jednostupňového testu srážlivosti rozlišit těžký klinický fenotyp (definovaný a priori jako skóre CSH >3). Důležité je, že výsledky ukázaly senzitivitu 0,87 pro FVIII, ale pouze 0,68 (95%CI: 0,43-0,87) pro FIX, při uvažování hraniční hodnoty 1 IU/dl. V této studii mělo 65,5 % (156 z 238) pacientů s těžkou HA a 41,2 % (13 z 31) pacientů s těžkou HB skóre CSH >3. Vyšší podíl pacientů s HA se skóre závažnosti >3 naznačuje i v této kohortě pacientů možný mírnější fenotyp u pacientů s HB. Mezi pacienty s těžkým onemocněním byla pravděpodobnost výskytu klinicky závažnější formy krvácivých příznaků u HA 2,63 (95%CI: 1,23, 5,64). Tyto výsledky byly nedávno potvrzeny také ve studii na pacientech s HA a HB s mírným průběhem onemocnění28
.