PMC

Další fáze vývoje zahrnovala konstrukci způsobu podávání MPH vzestupným způsobem. Původní plán byl použít původní systém OROS, kulatou tabletu určenou pro podávání léku v nulovém řádu; místo toho byla vzhledem k výše popsaným výsledkům navržena podlouhlá tableta, která dosáhla požadovaného podávání léku v prvním řádu. Tato tableta je potažena IR-MPH, aby se vytvořil bolus s rychlým nástupem účinku. Zbytek celkové denní dávky je obsažen v zásobníku spolu s polymerem, který expanduje, když absorbuje vodu difundující do prostoru. Tento expandující polymer vytlačuje léčivo laserem vyvrtaným otvorem do trávicího traktu, odkud se vstřebává. Prototypy s jednokomorovým zásobníkem OROS spolehlivě nedosahovaly cílového vzestupného profilu, proto byl vyvinut zásobník se dvěma oddíly pro léčivo, přičemž druhý obsahoval vyšší koncentraci MPH než první. Bylo prokázáno, že toto složení vytváří požadovaný počáteční rychlý vzestup plazmatické hladiny MPH a plynulý vzestupný farmakokinetický profil, který vzniká díky gradientu koncentrací MPH, které vystupují z laserem vyvrtaného otvoru, jak se obsah obou oddělení zásobníku mísí ve vodě, která prochází membránou3 (obrázek 3).

Další ověřovací studie s použitím tohoto nového přípravku3 ukázala, že skóre SKAMP pro pozornost i deportovanost se ráno po úvodním bolusu dramaticky snížilo a toto snížení se udrželo po dobu 12 hodin po podání dávky (obrázek 4). Tato studie3 s přípravkem OROS-MPH ve srovnání s placebem a IR-MPH třikrát denně (stejně jako paralelní studie jiného týmu výzkumníků4) byla provedena jak v laboratorním školním, tak v přirozeném prostředí; v této studii hodnocení na subškále nepozornosti/veraktivity Connersovy hodnotící škály nepozornosti/veraktivity s agresivitou (IOWA-C) spolu dobře korelovala a byla v souladu s výsledky předchozí studie (obrázek 5).

Velké dlouhodobější otevřené studie5 se zúčastnilo 407 dětí ve věku 6 až 13 let s dokumentovanou odpovědí na MPH, které se účastnily předchozích studií účinnosti nebo farmakokinetiky přípravku OROS-MPH. Ukázalo se, že účinnost (měřená hodnotící škálou IOWA-C, globální hodnotící škálou a hodnocením interakcí s vrstevníky učiteli) a snášenlivost přípravku OROS-MPH zůstala zachována po celých 12 měsíců analýzy. Je důležité poznamenat, že na začátku studie byly děti zařazeny do jedné ze tří dávek přípravku OROS-MPH tak, aby odpovídaly jejich klinicky účinným dávkám stanoveným v původních klinických studiích (28,5 % na 18 mg denně, 47,4 % na 36 mg denně a 24,1 % na 54 mg denně). Dávky mohly být upraveny směrem nahoru nebo dolů (nebo přerušeny na víkendy či dny mimo školu) podle uvážení lékaře, který dítě kontroloval při měsíčních návštěvách kliniky. Po 12 měsících léčby pouze 15,0 % stále užívalo 18 mg denně, zatímco 40,0 % užívalo 36 mg denně a 45,0 % 54 mg denně. Průměrná dávka se zvýšila z 35 mg na 41 mg denně a průměrná celková dávka na kg tělesné hmotnosti se zvýšila z 1,09 mg/kg na počátku na 1,26 mg/kg ve 12. měsíci. Ve studii, v níž byly dávky pečlivě monitorovány, tedy téměř polovina účastníků vyžadovala k dosažení optimálního účinku dávky OROS-MPH nejméně 54 mg denně. Autoři poznamenali, že zvýšené dávkování v průběhu času odpovídá jiným studiím, jako je studie MTA,6,7 a může odrážet doladění dávky po projevení počáteční odpovědi, zvýšení dávky s tím, jak dítě dospívá a zvětšuje se jeho tělesná velikost, nebo rozdíly v hodnocení optimální nebo maximální odpovědi rodiči a učiteli.

.