Účinnost kyseliny zoledronové v léčbě postmenopauzální osteoporózy
Mnoho dosavadních klinických studií prokázalo účinnost roční intravenózní infuze kyseliny zoledronové s ohledem na léčbu postmenopauzální osteoporózy.
Indikace pro postmenopauzální osteoporózu vycházela ze studie HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al 2007). Tato studie zahrnovala 7765 pacientek (průměrný věk 73 let), kterým byla náhodně přidělena buď jednorázová 15minutová infuze kyseliny zoledronové (5 mg), nebo placebo na začátku, po 12 měsících a po 24 měsících. Pacienti byli sledováni do 36 měsíců. Kritériem pro zařazení do studie bylo T-skóre BMD bederní páteře menší nebo rovno -1,5 a alespoň 2 existující zlomeniny obratlů mírného nebo středního stupně nebo T-skóre BMD krčku stehenní kosti menší nebo rovno -2,5 s důkazy o existujících zlomeninách obratlů nebo bez nich. Léčba kyselinou zoledronovou snížila riziko morfometrické zlomeniny obratle o 70 % během 3letého období ve srovnání s placebem (3,3% výskyt morfometrické zlomeniny obratle ve skupině s kyselinou zoledronovou ve srovnání s 10,9 % ve skupině s placebem, relativní riziko = 0,30, 95% interval spolehlivosti = 0,24-0,38). Kromě toho došlo ke snížení rizika zlomeniny kyčle o 41 % (1,4 % incidence zlomeniny kyčle ve skupině s kyselinou zoledronovou a 2,5 % ve skupině s placebem, poměr rizika = 0,59, 95% interval spolehlivosti = 0,42-0,83). Počet nevertebrálních zlomenin, klinických zlomenin a klinických zlomenin obratlů se snížil o 25 %, 33 % a 77 % (p < 0,001 pro všechna srovnání). U pacientů užívajících kyselinu zoledronovou došlo také k významnému zlepšení BMD a markerů kostního metabolismu. Výsledky této studie naznačují, že jednou ročně podávaná infuze kyseliny zoledronové během 3 let významně snižuje riziko zlomenin obratlů, kyčle a dalších zlomenin u pacientů s postmenopauzální osteoporózou. Je však třeba vzít v úvahu, že do studie HORIZON byli zařazeni pacienti, kteří již utrpěli zlomeninu obratle, a jednalo se tedy o vybranou vysoce rizikovou populaci, která mohla vykazovat vyšší míru redukce zlomenin ve srovnání s pacienty bez prevalentních zlomenin.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie byla provedena s cílem posoudit bezpečnost a účinnost jedné dávky kyseliny zoledronové intravenózně 5 mg ve srovnání s perorálním alendronátem 70 mg týdně u postmenopauzálních žen s nízkou BMD, které byly dříve léčeny alendronátem (McClung et al 2007). V této studii udržovala jednorázová infuze kyseliny zoledronové 5 mg BMD 12 měsíců po přechodu z perorálního alendronátu u žen s osteoporózou. Ve skupině s kyselinou zoledronovou se průměrné hladiny biomarkerů snížily oproti výchozí hodnotě po 3 měsících, po 6 měsících se vrátily na výchozí hodnotu a poté se zvýšily, ale zůstaly v rozmezí před menopauzou. Naopak průměrné hladiny biomarkerů ve skupině s alendronátem zůstaly po celou dobu trvání studie na výchozích hodnotách nebo blízko nich. Celkový výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný. Kostní biopsie navíc ukázaly, že obě léčby snižují nadměrnou remodelaci pozorovanou u osteoporózy. Přesněji řečeno, 23 vzorků se srovnatelnými výchozími charakteristikami mělo dostatečnou tkáň pro vyšetření. Všechny vzorky měly normální vzhled a obsahovaly adekvátní dvojitou značku tetracyklinu, což naznačuje, že remodelace pokračovala při obou možnostech léčby. Nebyly zjištěny žádné známky fibrózy kostní dřeně a kostní tkáň se jevila jako normální bez nadměrné akumulace nemineralizovaného osteoidu. Obě léčby vedly k téměř identickým účinkům na statická a dynamická histomorfometrická měření. Medián bodového odhadu aktivační frekvence pro skupiny léčené kyselinou zoledronovou a alendronátem byl 0,08, resp. 0,09 bodu. To potvrzuje skutečnost, že při léčbě kyselinou zoledronovou nedochází k nadměrnému snížení kostního obratu. Co se týče preferencí vyjádřených účastníky, 78,7 % pacientů dávalo přednost infuzi podávané jednou ročně před týdenní perorální léčbou. Z výše uvedeného vyplývá, že pacienti mohou být bezpečně převedeni z perorálního alendronátu na infuzi kyseliny zoledronové 5 mg se zachováním léčebného účinku po dobu nejméně 12 měsíců.
V dílčí studii klíčové studie zlomenin HORIZON (Recker et al. 2008) byla 152 pacientům, kteří dostávali intravenózní kyselinu zoledronovou 5 mg jednou ročně, provedena kostní biopsie za účelem stanovení účinků na kostní remodelaci a kostní architekturu. Podle této studie vykazovala skupina s kyselinou zoledronovou větší objem trabekulární kosti (p = 0,020), vyšší počet trabekul (p = 0,008), snížení separace trabekul (p = 0,011) a trend ke zlepšení hustoty spojení (p = 0,062) ve srovnání se skupinou s placebem, což svědčí o lepším zachování struktury trabekul po léčbě kyselinou zoledronovou. Kostní biopsie také naznačují, že kyselina zoledronová je spojena se snížením kostního obratu díky tomu, že způsobuje snížení frekvence aktivace a také rychlosti tvorby mineralizovaného povrchu a objemu referenční kosti oproti placebu. Kromě toho se ve skupině s kyselinou zoledronovou zlepšila míra apozice minerálů (p = 0,0002), což naznačuje zlepšení funkce osteoblastů. A konečně, kyselina zoledronová je spojena s normální tvorbou osteoidu a mineralizací nově vytvořené kosti, jak naznačuje podobná doba zpoždění mineralizace v obou skupinách a nižší objem osteoidu (p < 0,0001) a tloušťka osteoidu (p = 0,0094) u pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Z výše uvedeného vyplývá, že kyselina zoledronová příznivě ovlivňuje snížení kostního obratu a zachování kostní struktury a hmoty bez známek adynamické kosti.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie, 24týdenní studie (Saag et al. 2007) hodnotila nástup účinku kyseliny zoledronové i alendronátu, přičemž srovnávala jednorázovou infuzi kyseliny zoledronové 5 mg (n = 69) s týdenní perorální dávkou alendronátu 70 mg (n = 59) u postmenopauzálních žen s nízkou BMD (T-skóre ≤-2 podle DXA) hodnocenou podle snížení N-telopeptidu kolagenu typu I (NTX) v moči v 1. týdnu. Kyselina zoledronová vedla k významně většímu snížení hladin NTX v moči v 1. týdnu ve srovnání s alendronátem, což naznačuje rychlejší nástup účinku (p < 0,0001).
V 1. týdnu mělo 6 pacientek užívajících kyselinu zoledronovou a 0 pacientek užívajících alendronát hladiny NTX pod hranicí detekce. Skupina užívající kyselinu zoledronovou měla po celou dobu 24týdenní studie významně nižší průměrné hodnoty NTX v moči ve srovnání se skupinou užívající alendronát. Nejnižší průměrné hladiny NTX v moči byly v 1. týdnu ve skupině se zoledronovou kyselinou. Poté se hladiny postupně zvyšovaly a od 12. týdne do konce studie zůstaly stabilní v rámci referenčního rozmezí pro premenopauzální ženy. Ve skupině s alendronátem vykazovaly průměrné hladiny NTX v moči pozvolnější pokles a nejnižších hodnot dosáhly ve 12. týdnu. Ve 24. týdnu měla 1 pacientka ve skupině s kyselinou zoledronovou a 0 pacientek ve skupině s alendronátem NTX pod mezí detekce. Snížení hladin C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I (β-CTX) v séru v průběhu času bylo podobné jako u NTX v moči. Kyselina zoledronová vedla k významně většímu snížení sérových hladin β-CTX ve všech časových bodech po ukončení léčby ve srovnání s aledronátem. Ve 24. týdnu byla průměrná hodnota β-CTX v referenčním rozmezí před menopauzou ve skupině s alendronátem a mírně pod referenčním rozmezím ve skupině s kyselinou zoledronovou. Navíc pokles sérových hladin beta-C-telopeptidu kolagenu typu I (β-CTX) byl větší u kyseliny zoledronové ve srovnání s aledronátem po celou dobu 24týdenní studie, přičemž od 12. týdne do konce studie zůstávaly hladiny v premenopauzálním rozmezí. Kromě toho hladiny kostní specifické alkalické fosfatázy (BSAP) vykazovaly v obou skupinách pozvolnější pokles a ve 12. týdnu dosáhly premenopauzálního rozmezí. Podle této studie vede jednorázová infuze kyseliny zoledronové 5 mg k většímu a rychlejšímu snížení markerů kostní resorpce ve srovnání s perorálním alendronátem 70 mg, ačkoli oba mají podobný účinek na tvorbu kosti.
Jednoroční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie Reida a kol. zahrnovala 351 postmenopauzálních žen s nízkou BMD, které dostávaly placebo nebo 5 režimů intravenózní kyseliny zoledronové (0,25 mg, 0,5 mg nebo 1 mg v 3měsíčních intervalech nebo celkovou roční dávku 4 mg nebo 2 dávky po 2 mg v intervalu 6 měsíců) (Reid a kol. 2002). Cílem bylo posoudit vliv kyseliny zoledronové na kostní obrat a BMD. Zvýšení BMD bylo ve všech skupinách s kyselinou zoledronovou podobné a pohybovalo se mezi 4,3 % a 5,1 % a mezi 3,1 % a 3,5 % pro krček stehenní kosti ve srovnání s placebem. Biochemické markery kostní resorpce byly v průběhu studie významně potlačeny ve všech skupinách s kyselinou zoledronovou. Podle této studie by roční infuze kyseliny zoledronové mohly být účinnou léčbou postmenopauzální osteoporózy, protože přinášejí stejně velké účinky na kostní obrat a kostní hustotu, jakých se dosahuje při užívání denních perorálních bisfosfonátů s prokázanou účinností proti zlomeninám.
Pětiletá studie Devogelaera a kol. hodnotila dlouhodobou účinnost a bezpečnost dlouhodobého užívání kyseliny zoledronové 4 mg po dobu více než 5 let (Devogelaer a kol. 2007). Jednorázová infuze kyseliny zoledronové 4 mg podávaná jednou ročně po dobu 2, 3 nebo 5 let byla dobře snášena bez známek nadměrného snížení kostního obratu nebo jakýchkoli bezpečnostních signálů. Navíc se významně zvýšila BMD, zatímco markery kostního obratu se oproti výchozí hodnotě snížily a udržely se v referenčních rozmezích před menopauzou.
Studie HORIZON s rekurentními zlomeninami hodnotila rekurenci zlomenin a mortalitu u pacientů, kteří dostávali kyselinu zoledronovou (Lyles et al 2007). V této studii bylo 1065 pacientům přiděleno roční podávání 5 mg intravenózní kyseliny zoledronové a 1062 pacientům bylo přiděleno placebo. Infuze byly poprvé podány do 90 dnů po chirurgickém řešení zlomeniny kyčelního kloubu. Cílem bylo zhodnotit vliv kyseliny zoledronové na nové klinické zlomeniny a úmrtnost po zlomenině kyčle. Míra výskytu jakékoli nové klinické zlomeniny byla 8,6 % ve skupině s kyselinou zoledronovou a 13,9 % ve skupině s placebem, což znamená 35% snížení rizika u kyseliny zoledronové. Příslušné míry nových klinických zlomenin obratlů byly 1,7 % a 3,8 % a příslušné míry nových neobratlových zlomenin byly 7,6 % a 10,7 %. Pokud jde o mortalitu, došlo ve skupině s kyselinou zoledronovou k 28% snížení počtu úmrtí z jakékoli příčiny (p = 0,01). Podle této studie byla roční infuze kyseliny zoledronové do 90 dnů po reparaci nízkotraumatické zlomeniny kyčelního kloubu spojena se snížením výskytu nových klinických zlomenin a se zlepšením přežití
.