Diskuse
V našem retrospektivním souboru v centru terciární péče byl Mayo paraneoplastický panel objednáván často, v průměru 1,68 panelu denně. Neurologové hrají při používání tohoto testu velkou roli; podíleli se na 86 % panelů, včetně všech s pravdivě pozitivním výsledkem. K nezamýšleným důsledkům panelového testování patřil vysoký podíl falešně pozitivních výsledků v porovnání s pravdivě pozitivními (≈2,5 ku 1) a použití u typů klinických projevů, které pravděpodobně nesouvisejí s paraneoplastickými poruchami (indikační skluz). Navíc 5 ze 6 protilátek, které jsou nejčastěji pozitivní, je indikováno primárně pro specifické poruchy periferního nervového systému (protilátky proti vápníkovým kanálům typu N a P/Q, protilátky proti gangliovým neuronům s acetylcholinovými receptory, protilátky proti příčně pruhovanému svalstvu a protilátky proti acetylcholinovým receptorům), ale protože je panel nejčastěji zasílán pro poruchy CNS, jsou tyto periferní protilátky často zasílány pro nevhodnou indikaci.11 Proto tyto protilátky pravděpodobně představují příležitost ke zlepšení testovacích vlastností testování paraneoplastického panelu. Intervence ke zlepšení objednávání paraneoplastických testů zahrnují konstrukci panelů, které jsou specifické pro klinické prezentace, a poskytování podpory pro klinické rozhodování s cílem usnadnit testování u vhodných populací.
Předchozí studie zkoumající testovací charakteristiky Mayo paraneoplastického panelu odhalila podobné výsledky.11 Při použití srovnatelné definice paraneoplastického onemocnění tito vyšetřovatelé zjistili, že 15,9 % panelů odhalilo pozitivní výsledek, přičemž 78,4 % pozitivních výsledků představovalo falešně pozitivní výsledky. V naší populaci odhalilo 17,4 % panelů pozitivní výsledek, přičemž 71,3 % pozitivních výsledků představovalo falešně pozitivní výsledky. Jiní vyšetřovatelé rovněž zjistili vysokou míru pozitivních výsledků (12 % a 14 %).12,13 Vzhledem k podobným výsledkům ve dvou populacích přibývá důkazů, které naznačují, že je třeba zlepšit náš současný přístup k paraneoplastickému testování.
Na rozdíl od předchozích prací je naše studie rozsáhlejší, formálně testovala míry shody pro důležitá rozhodnutí o posouzení a stratifikovala výsledky podle typu klinické prezentace. Zjistili jsme, že všechny testy s výjimkou 2 pravdivě pozitivních byly zjištěny u osob s typy prezentace, o nichž je dobře známo, že jsou spojeny s paraneoplastickými onemocněními. Omezení testování na tyto skupiny pacientů by snížilo počet testů o 74 %, aniž by významně utrpěla citlivost. Testování u některých klinických prezentací, jako je myelopatie, generalizovaná bolest nebo migréna a gastrointestinální dysmotilita, vedlo k častým falešně pozitivním výsledkům. Plíživá indikace může být důsledkem více faktorů, včetně panelů, které jsou zaměřeny na širokou škálu paraneoplastických stavů spíše než na specifické klinické prezentace, a výzkumu naznačujícího asociace protilátek s téměř všemi neurologickými stavy. Předchozí studie využívající výsledky Mayo Medical Laboratory ukázaly, že u osob s pozitivními autoprotilátkami lze pozorovat širokou škálu klinických prezentací.14,-16 Tato šetření však neuvádějí zlatou standardní definici paraneoplastických onemocnění, a proto jsou charakteristiky testu pro různé typy klinických prezentací nejasné. Kromě toho vysoká míra pozitivity u kontrolních a neurologicky asymptomatických pacientů s nádorovým onemocněním naznačuje možnost vysoké míry falešné pozitivity, jaká byla prokázána v této studii. Vývoj paraneoplastických panelů, které jsou zaměřeny na konkrétní typy klinických prezentací, je životaschopnou strategií pro zmírnění těchto omezení. Panely pro myasthenia gravis a Lambert-Eatonův myastenický syndrom již existují, ale panely pro encefalitidu, subakutní autonomní neuropatii, senzorickou neuronopatii a stiff-person syndrom jsou příklady panelů, které je třeba nahradit současnými všezahrnujícími panely. Mayo Medical Laboratory sice nabízí panely pro encefalopatii, epilepsii, demenci, gastrointestinální dysmotilitu a dysautonomii, ale hlavní rozdíl mezi panely je v tom, které protilátky se hodnotí přímo a které pouze reflexním testováním. Nové panely, které jsou navrženy pro specifické klinické scénáře, mohou snížit riziko falešně pozitivních nálezů.
Na rozdíl od předchozích studií jsme také hodnotili klinické prediktory pravdivě pozitivních výsledků a asociace falešně pozitivních výsledků na následné testování. Zjistili jsme, že pouze 2 prediktory byly významně spojeny s pravdivě pozitivními výsledky. Pravděpodobný typ prezentace měl OR blížící se 60, zatímco ambulantní prezentace měla OR ≈2. Kliničtí lékaři by se proto měli zaměřit spíše na objednávání těchto testů při vhodných klinických prezentacích než na další faktory na úrovni pacienta. Zjistili jsme, že pravdivě pozitivní výsledky jsou ve srovnání s falešně pozitivními výsledky spojeny s mnoha navazujícími diagnostickými testy a léčbou. Podobně jsou falešně pozitivní výsledky spojeny s mnoha navazujícími diagnostickými testy a léčbou ve srovnání s pravdivě negativními, ačkoli rozdíl je významný pouze u CT hrudníku. Tyto výsledky naznačují, že lékaři mohou do určité míry rozlišit pravdivě pozitivní výsledky od falešně pozitivních, ale že falešně pozitivní výsledky pravděpodobně vedou k některým navazujícím diagnostickým kaskádám. Tyto kaskády mohou vést k většímu počtu zbytečných testů a léčby.17,18 Je třeba provést budoucí rozsáhlejší studie, aby se zjistilo, zda zvýšený počet testů a léčby vede k následným škodám.
Všech 6 autoprotilátek, které jsou nejčastěji pozitivní, má potenciální důvody, proč by neměly být zahrnuty do velkého panelu pro paraneoplastické onemocnění. Protilátky proti pruhovanému svalu jsou v naší populaci nejčastějším falešně pozitivním výsledkem. Navíc není jasné, které neurologické projevy jsou spojeny s těmito protilátkami kromě myastenie gravis, pro kterou mají jiné protilátky mnohem lepší testovací charakteristiky. Zatímco pozitivní protilátky proti pruhovanému svalu jsou nejužitečnější při indikaci možného thymomu u osob s myasthenia gravis,15 pacienti s tímto onemocněním jsou již rutinně vyšetřováni na tento nádor.19,20 Proto 1 jednoduchým přístupem k omezení falešně pozitivních výsledků může být úplné odstranění této protilátky z paraneoplastických panelů. Protilátky proti napěťově řízeným kalciovým kanálům typu P/Q a N jsou rovněž častými falešně pozitivními výsledky. Zatímco o těchto protilátkách je dobře známo, že jsou spojeny s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem, asociace s jinými neurologickými projevy jsou mnohem méně jasné. Pozitivita, která je srovnatelná v populaci s neurologickými příznaky, zdravých kontrolách a neurologicky asymptomatických pacientech s nádorovým onemocněním, vyvolává otázky ohledně jejich užitečnosti.16 Autoři dokonce doporučují opatrnost při interpretaci výsledků s nízkým a středním titrem, přestože pouze 3 % jimi prezentovaných pozitivních výsledků jsou vysoké titry. Stejně tak protilátky proti gangliovým acetylcholinovým receptorům jsou často falešně pozitivní a mají srovnatelnou pozitivitu v populaci s neurologickými příznaky, zdravých kontrolách a neurologicky asymptomatických pacientech s rakovinou.14 Specifičnost neurologického obrazu (subakutní autonomní neuropatie) také výrazně klesá s klesajícím titrem. Navíc protilátky proti napěťově řízeným draslíkovým kanálům bez protilátek proti LGI1 a CAPR2 nejsou spojeny s autoimunitním onemocněním.21 Nahrazení testování na protilátky proti napěťově řízeným draslíkovým kanálům testováním na protilátky proti LGI1 a CAPR2 by pravděpodobně snížilo pozitivitu na polovinu. A konečně, protilátky proti svalovým acetylcholinovým receptorům jsou často falešně pozitivní a bylo prokázáno, že jsou spojeny pouze s myastenií gravis.22,23 Testování na tyto protilátky by mělo být omezeno na osoby s projevy podobnými myastenii gravis a v případě negativity by mělo zahrnovat reflexní testování na protilátky MUSK. Není jasné, zda se testování paraneoplastického panelu u pacientů s prezentací myastenie gravis vyskytuje i na jiných místech, ale optimální péčí by bylo zaměřit se u těchto pacientů na testování protilátek proti svalovým acetylcholinovým receptorům a MUSK. Vzhledem k současným důkazům by mohl být Mayo paraneoplastický panel značně vylepšen odstraněním protilátek s 6 nejvyššími hodnotami pozitivity a omezením testování těchto protilátek na specifické klinické prezentace, jako je Lambert-Eatonův myastenický syndrom, subakutní autonomní neuropatie a myasthenia gravis. Vyšetření protilátek proti svalovému striatu nemá v současné době jasnou úlohu a vyšetření protilátek proti napěťově řízenému draslíku by mělo být nahrazeno specifičtějšími protilátkami.
Mezi omezení patří retrospektivní kohortový design, který vyžaduje abstrahování z lékařských záznamů a úsudky ohledně typů klinických prezentací a kategorií výsledků testů. Tyto potenciální problémy jsme zmírnili tím, že jsme požadovali, aby tato hodnocení prováděli 2 lékaři s vysokou mírou shody, a rozdíly jsme řešili konsensem. Vyšetřovatelé nebyli při určování kategorií výsledků testů zaslepeni výsledky protilátek, protože kritériem pro skutečně pozitivní výsledky byl syndrom, o němž je známo, že je s protilátkou spojen. Vyloučení tohoto kritéria by pouze zvýšilo podíl falešně pozitivních výsledků. Malý rozsah současné studie omezuje naši schopnost určit klinické prediktory pravdivě pozitivních výsledků a asociace falešně pozitivních výsledků na následné testování. I přes toto omezení jsme však zjistili významné asociace. Podobně malá velikost vzorku omezuje definitivní závěry o diagnostických vlastnostech paraneoplastického panelu Mayo, zejména pro jednotlivé protilátky. Zobecnitelnost těchto výsledků pro jiná praktická prostředí je nejasná a vyžaduje další studii. Potenciálním problémem je neexistence konsenzuální zlaté standardní definice paraneoplastického onemocnění; jiní vyšetřovatelé však použili podobnou definici a zjistili srovnatelné výsledky. Stejně tak neexistuje shoda na tom, které klinické projevy jsou spojeny s paraneoplastickým onemocněním. Navzdory této skutečnosti jsme mezi pacienty, které jsme kategorizovali jako pacienty s možnými nebo jinými typy prezentací, nalezli pouze 2 skutečně pozitivní výsledky. Krátká délka sledování v této studii, v průměru 1,3 roku, mohla vést k podhodnocení záchytu rakoviny, která se může objevit o několik let později. Naše definice skutečně pozitivních výsledků byla navržena tak, aby se přiklonila na stranu kategorizace pozitivních výsledků testů jako skutečně pozitivních na rozdíl od falešně pozitivních, a poskytla tak co nejvelkorysejší posouzení diagnostických charakteristik Mayo paraneoplastického panelu. Navzdory naší definici byl podíl falešně pozitivních výsledků vysoký. Podobně mohou falešně negativní výsledky zahrnovat osoby s neznámou autoimunitní poruchou, i když podíl v této kategorii byl nízký. Diagnostické charakteristiky jednotlivých autoprotilátek se značně liší. Například všechny pozitivní výsledky protilátek ANNA-1 a GAD65 byly skutečně pozitivní, i když jejich počet byl malý. Nemohli jsme také určit diagnostické charakteristiky protilátek zjištěných pomocí buněčných testů, protože žádná z těchto protilátek nebyla v našem vzorku pozitivní. Naše výsledky se týkají hodnocení paraneoplastických autoprotilátek v séru podle Mayo. Jiné laboratoře s paraneoplastickým testováním mají pravděpodobně odlišné charakteristiky testů na základě protilátek zahrnutých v jejich panelech. Navíc Mayo paraneoplastický panel zahrnuje pouze podmnožinu všech paraneoplastických protilátek, z nichž každá má svou vlastní diagnostickou charakteristiku testu.
Mayo paraneoplastický panel byl objednáván často, většinou za účasti neurologa, a měl vysokou míru pozitivity. Z pozitivních případů byla většina falešně pozitivní. Panelové testování sestávající z velkého počtu autoprotilátek určených pro mnoho různých klinických prezentací vedlo k nezamýšleným důsledkům, včetně vysokého podílu falešně pozitivních výsledků, plíživé indikace a testování protilátek, které nesouvisejí s konkrétní klinickou prezentací každého pacienta. Je zapotřebí intervencí, které by zlepšily současné panely a pomohly lékařům při jejich objednávání v odpovídajícím klinickém kontextu.