PMC

Doplnění železa

Doplnění železa snižuje morbiditu u osob se silným děložním krvácením, zánětlivým onemocněním střev, chronickým onemocněním ledvin, anémií vyvolanou rakovinou a chemoterapií, srdečním selháním, hereditární hemoragickou teleangiektázií, bariatrickou chirurgií, v předoperačním, peri- a pooperačním období a u kriticky nemocných pacientů. Lze tedy usuzovat, že při absenci poškození by byl pozorován podobný přínos pro gravidní s nedostatkem železa, což vede k věrohodnému závěru, že vzhledem k absenci kvalitních prospektivních údajů o výsledcích bychom měli chybovat na straně replece, dokud takové údaje nebudou k dispozici. Tento závěr je navíc podpořen studií 2400 městských čínských žen, která uvádí, že až 45 % kojenců mělo nedostatek železa navzdory perorální suplementaci . Potřeba železa se v těhotenství dramaticky zvyšuje, aby se přizpůsobila zvětšujícímu se objemu červených krvinek, rostoucímu plodu a placentě a očekávané nebo neočekávané ztrátě krve při porodu. To má zvláštní význam, pokud je nutný císařský řez. Publikované údaje uvádějí, že denní potřeba železa se v prvním, druhém a třetím trimestru zvyšuje z 0,8, 4 až 5 na 6 mg/den (obr. 1). Odhaduje se, že potřeba železa v těhotenství může přesáhnout 1000 mg, přičemž 500 mg je potřeba pro expanzi červených krvinek, 300-350 mg pro vyvíjející se plod a placentu, s různými ztrátami při porodu .

Světová zdravotnická organizace odhaduje, že celosvětový výskyt těhotenské anémie se blíží 50 % . Definuje těhotenskou anémii jako hladinu hemoglobinu nižší než 11 g/dl nebo hematokrit < 33 % kdykoli v průběhu těhotenství, přičemž CDC definuje těhotenskou anémii jako Hb < 11 g/dl nebo hematokrit < 33 % v prvním a třetím trimestru a méně než 10 .5 g/dl nebo hematokrit < 32 % ve druhém trimestru .

Současným standardem pro léčbu nedostatku železa je perorální podávání železa ve formě dvou až tří 325 mg tablet obsahujících přibližně 50-65 mg elementárního železa denně. Ke konjugaci železa na aminokyseliny, cukry a vitamin C je nezbytná žaludeční kyselina, která chrání elementární železo před přeměnou na hydroxid železitý v proximálním duodenu. Ten by byl v důsledku masivní alkalické sekrece slinivky nezbytné pro normální vstřebávání nevstřebatelný. Parenteticky tato informace zmírňuje použití u gravidních žen, které podstoupily bariatrickou operaci s roux-en-Y nebo biliopankreatickým bypassem. Různé další preparáty, jako je hemový polypeptid, železo s enterickým potahem a železo s časovaným uvolňováním, údajně určené ke zvýšení snášenlivosti, byly srovnávány se síranem železnatým bez zlepšení toxicity a s rovnocennou účinností.

Orální železo je levné, snadno dostupné a snadno se získává. Více než 70 % osob, kterým je předepsáno, si však stěžuje na významné gastrointestinální poruchy, které zahrnují kovovou chuť, podráždění žaludku a zhoršení zácpy, což vede ke špatné adherenci (obr. 2). Tyto příznaky jsou obzvláště obtěžující, protože v těhotenství je zácpa častá kvůli rychle se zvyšující hladině progesteronu, která zpomaluje průchod střevem, a zvětšující se děloze, která zezadu tlačí na konečník. Další komplikací při užívání perorálního železa jsou nedávno publikované důkazy prokazující zvýšení sérových hladin hepcidinu po dobu přibližně 48 hodin po požití tablety železa (které zhoršují vstřebávání a uvolňování železa) . Hepcidin, játry syntetizovaný regulační protein železa, snižuje absorpci železa na úrovni střevního epitelu a uvolňování z cirkulujících makrofágů zatížených železem. Nedávno publikované podpůrné důkazy využívající radioaktivně značený perorální síran železnatý uvádějí lepší absorpci při užívání jedné tablety ve střídavých dnech ve srovnání s užíváním síranu železnatého denně nebo dvakrát denně . Zatímco u jednotlivce, který není těhotný, může toto postupné doplňování postačovat, v těhotenství je potřeba naléhavější. Není věrohodné očekávat rychlou, klinicky významnou repletaci železa, nezbytnou pro vyvíjející se plod, pomocí malé dávky perorálního železa.

Další podporu nedostatečnosti perorálního železa u mnoha gravidních žen poskytují publikované důkazy, které uvádějí, že hladina feritinu nižší než 15 ng/ml u matky ohrožuje stav železa rostoucího plodu, jehož požadavky na železo pro normální vývoj mozku jsou maximální od 34. týdne . Současné pokyny nedoporučují rutinní screening nedostatku železa u novorozenců. Současné pokyny však také nedoporučují rutinní prenatální screening a suplementaci pro nedostatek železa v případě nepřítomnosti anémie . Tyto problematické otázky zpochybňují současné paradigma perorální léčby železem v první linii u středně až těžce anemických těhotných žen po prvním trimestru a naznačují, že parenterální cesta může být preferovanou možností.

Používání intravenózního železa v těhotenství zůstává přinejlepším sporadické. Zatímco intravenózní železo se ukázalo být téměř shodně bezpečné a účinné, se závažnými nežádoucími účinky velmi vzácnými, četné publikované studie, bez ohledu na to, který z aktuálně dostupných přípravků intravenózního železa se používá, doporučení pro jeho použití se velmi liší. ACOG Practice Bulletin z roku 2008 doporučuje intravenózní železo u „vzácných pacientů, kteří nemohou tolerovat nebo nechtějí užívat mírné dávky perorálního železa“ s výhradou, že pacientům s těžkou malabsorpcí může parenterální železo prospět . V rozporu s tím guidelines Spojeného království z roku 2012 uvádějí, že „parenterální železo by mělo být zvažováno od druhého trimestru a v poporodním období u žen s potvrzeným nedostatkem železa, které nereagují na perorální železo nebo je netolerují“ . A v nedávném přehledu léčby anémie v těhotenství doporučují Achebe a Gafter-Gvili intravenózní železo u pacientek s intolerancí perorálního železa ve 2. a 3. trimestru, u gravidit ve 2. trimestru s koncentrací hemoglobinu nižší než 10,5 g/dl a u všech ve 3. trimestru s anémií z nedostatku železa. Indie, nemá žádná celostátní doporučení týkající se intravenózního užívání železa, i když některé státy, včetně Karnátaky, kde se tato konference konala, jeho užívání za určitých okolností doporučují. Neexistují žádná stávající doporučení pro léčbu těhotných žen bez anémie a s nedostatkem železa .

Úspěšné používání intravenózního železa v těhotenství není téměř žádnou novinkou. V roce 1964 a v roce 1973 dvě různé studie intravenózního železa u gravidních žen s nedostatkem železa informovaly o bezpečnosti a účinnosti kompletního substitučního dávkování dextranu železa u více než 2 500 těhotných žen v jednom prostředí . Byla pozorována téměř všudypřítomná účinnost bez závažných nežádoucích účinků. Přesto byla po více než 50 letech nedávno publikována první prospektivní studie intravenózního železa v těhotenství ve Spojených státech . Sedmdesát čtyři gravidních žen s intolerancí perorálního železa a s nedostatkem železa ve druhém a třetím trimestru těhotenství bylo dotazováno na intoleranci perorálního železa, a pokud byla přítomna, byly léčeny intravenózním železem. Všechny dostaly 1000 mg nízkomolekulárního dextranu železa ve 250 ml fyziologického roztoku během 1 h bez premedikace, pokud nebyly přítomny mnohočetné lékové alergie nebo astma. V takovém případě byl před testovací dávkou podán metylprednisolon. Patnáct minut po testovací dávce byl zbytek infundován v průběhu zbývající 1 h a nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Zařazené osoby byly vyzvány po jednom, dvou a sedmi dnech k posouzení opožděných reakcí. Čtyři týdny po infuzi nebo po porodu byly měřeny koncentrace hemoglobinu a parametry železa. Padesát osm ze 73 žen bylo dotazováno na intervalový růst a vývoj jejich dětí. Průměrné koncentrace hemoglobinu před a po porodu byly 9,7 a 10,8 g/dl (P < 0,00001) a feritinu 14,5 a 126,3 ng/ml (P < 0,000001). Zatímco u šesti pacientů se vyskytly přechodné drobné infuzní reakce, které všechny odezněly bez léčby, nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí příhody. K dispozici byly údaje o 58 kojencích ve věku od 3 měsíců do 3 let. U jednoho z nich byl hlášen opožděný vývoj, který odezněl do 11 měsíců, u zbývajících 57 byl hlášen normální vývoj. U žádného z nich nebyl diagnostikován nedostatek železa. Autoři dospěli k závěru, že intravenózní železo má menší toxicitu a v souladu s převahou publikovaných důkazů je účinnější než perorální železo, což podporuje posunutí jeho použití blíže k terapii první linie.

Tyto údaje podporují dříve publikovanou observační studii stejné skupiny 189 po sobě jdoucích, neselektovaných gravidit druhého a třetího trimestru s intolerancí perorálního železa, které dostávaly 1000 mg nízkomolekulárního dextranu železa za 1 hod . Koncentrace hemoglobinu se zvýšila o 1-1,9 g/dl u 58 % a o více než 2 g u 24 %. Anémie ustoupila v 95 %. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Autoři dospěli k závěru, že velká, jednorázová, rychle podaná dávka intravenózního nízkomolekulárního dextranu železa je účinná, bezpečná a vhodná. Nedávná prospektivní mezinárodní, otevřená randomizovaná kontrolovaná studie srovnávala karboxymaltózu železa s perorálním železem. Více účastníků studie dosáhlo korekce pomocí intravenózního přípravku bez častých gastrointestinálních nežádoucích účinků, které byly pozorovány ve větvi s perorálním železem . V dalším prospektivním srovnání nízkomolekulárního dextranu železa a železité karboxymaltózy autoři zaznamenali vzestup hemoglobinu o 2,34-2,57 g/dl po 4 týdnech bez závažných nežádoucích účinků v obou skupinách a dospěli k závěru, že oba preparáty jsou účinné a bezpečné, s nízkým rizikem nežádoucích účinků.

Není úkolem tohoto přehledu poskytnout vyčerpávající kompendium litanie publikovaných důkazů o intravenózním železe v těhotenství. Uvedené ilustrativní příklady však odpovídají drtivé převaze publikovaných údajů podporujících bezpečnost a účinnost všech intravenózních přípravků železa při korekci nedostatku železa u gravidních. Konzistentním zjištěním prakticky všech publikovaných důkazů je absence závažných nežádoucích účinků. Proč tedy existuje mezi porodníky a gynekology takový odpor k včasnému zařazení intravenózního železa do paradigmatu léčby nedostatku železa v těhotenství? Odpovědí může být, že folklórní strach ze závažných nežádoucích účinků, mezi něž patří i anafylaxe, spolu se skutečností, že žádný přípravek intravenózního železa nezískal od FDA nejvyšší hodnocení bezpečnosti, odrazuje porodníky, kteří se již tak potýkají se soudními spory (zejména ve Spojených státech). Nesprávná interpretace drobných infuzních reakcí jako závažné přecitlivělosti dále zmírňuje jeho používání . Starší přípravky intravenózního železa sestávající z vysokomolekulárního dextranu, které již nejsou k dispozici, byly spojeny s výskytem závažné přecitlivělosti 1-3 % . I když jsou sacharóza železa a glukonát železitý bezpečné a účinné, jejich menší sacharidová jádra vážou elementární železo méně pevně a vylučují podávání dávek vyšších než 200-300 mg jednorázově z důvodu uvolňování zvýšeného množství labilního volného železa . Novější přípravky ve Spojených státech, Evropě a Asii, které zahrnují nízkomolekulární dextran železa, karboxymaltózu železa, ferumoxytol a izomaltosid železa, je možné podávat jako kompletní substituční dávku během krátké jednorázové návštěvy trvající 15-60 minut v důsledku komplexních sacharidových jader, která pevněji vážou elementární železo a omezují množství labilního volného železa. Tyto přípravky jsou spojeny s nižším výskytem infuzních reakcí než sacharóza železa nebo glukonát železitý a mají mnohem nižší výskyt závažných nežádoucích účinků, přičemž odhadovaný výskyt těchto závažných účinků je nižší než 1:250 000 dávek .

Tyto souhrnné závěry jsou paralelní s výsledky velké metaanalýzy 103 studií zahrnujících více než 10 391 pacientů, kteří byli léčeni intravenózním železem ve srovnání s 4044 pacienty, kterým bylo podáváno perorální železo, 1329 pacienty bez železa, 3335 pacienty léčenými placebem a 155 pacienty léčenými intramuskulárním železem . V této velké populaci bylo 935 žen těhotných a dalších 748 žen v peripartálním období. Intramuskulární železo je bolestivé, vyžaduje opakované injekce, zabarvuje hýždě a bylo spojováno s hýžďovými sarkomy, a proto by se mu mělo vyhýbat. Celkově byly u intravenózního železa pozorovány infuzní reakce, ačkoli byly vzácné, ačkoli u intravenózního železa nedošlo k nárůstu závažných nežádoucích příhod ve srovnání s kontrolami, včetně placeba (95% CI 0,93-1,17, 97 studie I2 = 9 %). Mezi žádným ze studovaných přípravků nebyl zaznamenán rozdíl v bezpečnosti nebo účinnosti, což je v souladu se všemi prospektivními, intrainstitucionálními retrospektivními studiemi a metaanalýzami .

.