Diskuse
Předkládaná studie ukazuje, že míra výskytu MACE byla po ročním sledování významně vyšší ve skupině s klopidogrelem než ve skupině s aspirinem. Pacienti užívající klopidogrel měli vyšší riziko opakované cévní mozkové příhody a AMI než pacienti užívající aspirin. Riziko úmrtí však bylo podobné buď u pacientů na klopidogrelu, nebo na aspirinu.
Vyšší míra MACE ve skupině s klopidogrelem byla neočekávaná. Studie CAPRIE uvádí, že pacienti léčení klopidogrelem měli nižší riziko složených cévních příhod (ischemická cévní mozková příhoda, AMI nebo úmrtí) než aspirin (5,32 % vs 5,83 %), přičemž relativní snížení rizika (RRR) bylo 8,7 % ve prospěch klopidogrelu (95% CI = 0,3-16,5, p 0,043). Toto zjištění však může být způsobeno působením klopidogrelu, který poskytl nejvýznamnější účinnost především v podskupině pacientů s onemocněním periferních tepen (PAD) s relativním snížením rizika (RRR) 23,8 % (95% CI = 8,9-36,2, P<0,01), nikoli však v podskupinách s cévní mozkovou příhodou a AMI . Do studie CAPRIE bylo zařazeno přibližně 33 % pacientů s PAD, což zvyšuje možnost, že klopidogrel se v celkových výsledcích jeví jako přínosnější než aspirin. Ačkoli počet pacientů s PAD nebyl v této studii dobře zdokumentován, měl by být nízký, protože prevalence PAD je v asijských zemích mnohem nižší než v západních . Prevalence PAD na Tchaj-wanu je podle dřívějších údajů přibližně 7,2 % .
Důvody, proč by mohl mít aspirin v této studii vyšší účinnost než klopidogrel, mohou být vícefaktorové. Zaprvé existuje možnost rezistence na klopidogrel u subjektu naší studie. Rezistence na protidestičkové léky u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou se v posledních letech stala předmětem zájmu . Klopidogrel i aspirin by mohly mít rezistenci nebo nereaktivitu způsobující selhání léčby u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou . Rezistence na aspirin by mohla souviset s genetickými polymorfismy COX-1, COX-2 nebo tromboxan A2 syntázy, zatímco rezistence na klopidogrel by mohla být způsobena polymorfismy receptoru P2Y12, enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 nebo ABCB1 . Dosud nebyla provedena žádná studie, která by porovnávala genetické polymorfismy aspirinu u asijské a kavkazské populace. Uvádí se však, že genetické polymorfismy klopidogrelu u asijské, zejména čínské populace, jsou vyšší než u kavkazské. Nositelé alely CYP2C19 se ztrátou funkce tvoří 50 až 60 % čínské populace, zatímco u kavkazské populace tvoří 15 až 30 % . Nositelé této alely budou mít špatnou rychlost metabolismu klopidogrelu. To může znamenat vyšší riziko rezistence na klopidogrel u subjektu naší studie. Nedávná metaanalytická studie uvádí, že prevalence vysoké reaktivity destiček při léčbě (HTPR), která souvisí s účinností protidestičkové léčby u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo TIA, byla u aspirinu 23 % (95% CI: 20-28 %) a u klopidogrelu 27 % (95% CI: 22-32 %) . To ukazuje, že aspirin by mohl být o něco účinnější než klopidogrel při protidestičkové léčbě v sekundární prevenci cévní mozkové příhody.
Dále aspirin kromě svých protidestičkových vlastností vykazuje také farmakologický přínos při snižování cévního poškození svým antioxidačním účinkem prostřednictvím inhibice peroxidace lipidů a poškození DNA za účelem snížení tvorby *OH volných radikálů . Aspirin má také protizánětlivé účinky inhibicí cyklooxygenázy, které snižují progresi cévního poškození u pacientů s kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními onemocněními .
V této studii je míra MACE u aspirinu 30,3 % a u klopidogrelu 45,4 %. Jsou podstatně vyšší než ty, které byly uvedeny v předchozích studiích ukazujících míru MACE kolem 10 % pro oba protidestičkové přípravky . Studie Lee et al (2014) rovněž uvádí vyšší míru MACE, u klopidogrelu to bylo 23,7 % a u aspirinu 38 % . Přestože i tato studie využívala stejnou databázi tchajwanské NHID, kritéria zařazení byla zcela odlišná, protože cílem bylo porovnat zahájení léčby klopidogrelem oproti opětovnému zahájení léčby aspirinem za účelem snížení cévního rizika u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a rezistencí na aspirin. Proto výsledek této studie upřednostňoval klopidogrel před opětovným nasazením aspirinu pro snížení míry MACE .
Další studie využívající Taiwan Stroke Registry (TSR) zjistila odlišné výsledky. Ačkoli tato studie využívající TSR neměřila míru MACE, míra opakovaných cévních mozkových příhod byla poměrně nízká, 3,46 % pro aspirin a 3,79 % pro klopidogrel . Program TSR je vládou financovaný projekt 64 center pro léčbu cévních mozkových příhod ve fakultních a komunitních nemocnicích na Tchaj-wanu (většina terciárních nemocnic). Údaje TSR byly uznány jako reprezentativní pro národní populaci po cévní mozkové příhodě v NHIRD . NHIRD však ve skutečnosti pokrývá populaci ambulantních a lůžkových služeb z místních a primárních nemocnic po celém Tchaj-wanu, ale nejen terciárních . Proto se charakteristiky a výsledky pacientů mezi těmito dvěma databázemi mohou lišit. Nicméně důvod vyšší míry MACE v této studii je třeba dále zkoumat pomocí podrobnějších analýz velkých databází mezi NHIRD a TSR.
Další otázkou v této studii byl bezpečnostní profil aspirinu a klopidogrelu. Ačkoli riziko intracerebrálního krvácení bylo mezi oběma skupinami podobné, krvácení do trávicího traktu se častěji vyskytovalo u pacientů užívajících klopidogrel než u pacientů užívajících aspirin. To se ukázalo v rozporu s předchozími studiemi . Přesto jsme se nemohli zabývat důvody tohoto zjištění. Toto zjištění spolu s vyšším výskytem MACE ve skupině s klopidogrelem v této studii může odrážet rozdíly mezi reálnou praxí a klinickými studiemi.
V této studii jsme použili reálná data získaná z reálné praxe, která více odpovídají stavu v reálném světě, nikoliv za přísnějšího výběru studované populace v randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT). Účinnost a bezpečnost protidestičkových léků proto může přinést odlišné výsledky. Údaje z reálného světa a důkazy z reálného světa (RWE) jsou stále více uznávány jako cenné při rozhodování o zdravotní péči. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) využívá údaje z reálného světa a RWE ke sledování bezpečnosti a nežádoucích účinků léčiv po jejich uvedení na trh a také k regulačním rozhodnutím. Vývojáři léčivých přípravků rovněž využívají údaje z reálného světa a RWE k podpoře klinických studií a observačních studií s cílem vytvořit nové inovativní léčebné postupy .
Díky své účinnosti, nízké ceně a celosvětové dostupnosti je aspirin stále doporučován jako protidestičková látka první volby pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody . Farmakoekonomická analýza aspirinu versus klopidogrelu však zatím vyznívá ve prospěch klopidogrelu na základě údajů získaných ze studie CAPRIE . Nákladová efektivita obou léků by měla být také dále redefinována pomocí RWE . Na základě našich zjištění vedle poznatku, že aspirin má mnohem nižší náklady než klopidogrel, se domníváme, že účinnost aspirinu je v prevenci ischemické cévní mozkové příhody na MACE lepší než účinnost klopidogrelu. Výsledky získané z této studie mohou být přínosem pro lékaře při rozhodování o volbě vhodnějšího protidestičkového přípravku pro dosažení lepších dlouhodobých výsledků.
Předkládaná studie má několik omezení. Za prvé, jedná se o retrospektivní kohortovou studii, přičemž klinická rozhodnutí pro volbu aspirinu nebo klopidogrelu nebyla dobře zdokumentována. Za druhé, i při porovnání PS mohou stále existovat inherentní zkreslení včetně matoucích faktorů spojených s velmi variabilním zdravotním profilem a současným užíváním různých jiných léků než protidestičkových látek. Tyto proměnné by mohly ovlivnit bezpečnost a účinnost protidestičkového přípravku a náchylnost k rozvoji MACE. Zatřetí, zjištění získaná z této studie nemusí být použitelná pro jiné rasy, protože tato studie se týkala převážně etnických čínských pacientů. Začtvrté, z databáze nebyly k dispozici žádné nežádoucí příhody, které by obohatily bezpečnostní profil obou použitých antiplatetik. Proto nemohla být tato otázka dále diskutována. A konečně, tato studie zahrnuje dobu sledování pouze 1 rok pro stanovení rizika MACE. Sledování po delší dobu pravděpodobně posílí zjevný rozdíl v dlouhodobém riziku vzniku MACE mezi 2 populacemi pacientů užívajících aspirin a klopidogrel pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody.
.