6.4 Obsedantně-kompulzivní porucha
NMDARMN je všudypřítomný a podílí se na mnoha základních funkcích CNS, včetně poznávání, odměňování, motorických funkcí atd. Její modulace může jistě nabídnout příznivé výsledky v obvodech zahrnujících tyto funkce. Při zpětném pohledu, ačkoli je léčba zesílením NMDA relevantní zejména pro schizofrenii vzhledem k tomu, že antagonisté NMDAR vytvářejí příznaky „podobné schizofrenii“, není překvapivé, že tato léčba je prospěšná i pro celou řadu poruch CNS. Účinnost léčby NMDA se totiž neomezuje pouze na schizofrenii a depresi. Účinnost byla prokázána také při zlepšení příznaků obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD) léčbou sarkosinem (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), což je v souladu se zapojením glutamátergní neurotransmise do obvodů OCD (Pittenger, 2015).
OCD je běžná psychiatrická porucha, která postihuje 2-3 % populace. U OCD dochází ke změně neurotransmise zprostředkované glutamátovými receptory; hladiny glutamátu hodnocené pomocí magnetické rezonanční spektroskopie jsou významně zvýšené v kaudátu, ale významně snížené v přední cingulární kůře u pacientů s OCD bez léků (Rosenberg et al., 2000). Antagonisté NMDAR, jako je AP5, ketamin a fencyklidin, způsobují patologické zvýšení glutamátu (Liu & Moghaddam, 1995), které je v preklinických studiích na zvířatech i u lidí reverzibilní buď agonisty NMDAR, jako je glycin, nebo nespecifickými inhibitory glutamátu, jako je lamotrigin (Anand et al., 2000). Genetické asociační studie OCD identifikovaly dva geny náchylnosti, které jsou zásadní pro glutamátergní neurotransmisi: gen pro glutamátový transportér SLC1A1 (Wendland et al., 2009) a gen pro podjednotku NR2B (Arnold et al., 2004). Dva nedávné transgenní zvířecí modely změny funkce NMDA vykazují nutkavé chování: (Welch et al., 2007) a transgenní myš G72/G30, regulátor DAAO (Otte et al., 2009). Antagonista NMDAR MK-801 navíc zhoršuje opakované chování při lezení a skákání u transgenního myšího modelu D1CT-7 s komorbidním Tourettovým syndromem a OCD (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Potenciace funkce NMDA tedy může korigovat maladaptivní NMDARMN, která je základem OCD chování. Na druhou stranu memantin, ale nikoli antagonista AMPA a riluzol, významně inhibuje chování při pohřbívání mramoru u myší, což je potenciální zvířecí model OCD (Egashira et al., 2008). Infuze ketaminu poskytuje mnohem lepší míru léčebné odpovědi, která může přetrvávat nejméně 1 týden (Rodriguez et al., 2013). Celkově to naznačuje, že agonisté i antagonisté NMDAR mohou zlepšit příznaky OCD, podobně jako u deprese.
Různí agonisté a antagonisté NMDAR mají rozdílné regionální a časové účinky na fronto-subkortikální obvody (FSC), vzhledem k tomu, že: (1) NMDAR se skládají z různých podjednotek a během vývoje se regionálně i časově liší (Monyer et al., 1992); a (2) alternativní složení podjednotek NMDAR vede k funkční rozmanitosti iontového kanálu (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Polymorfismus genu GRIN2B podjednotky NR2B se podílí na OCD a myš s odstraněným genem SAPAP3 má snížený poměr NR2A/NR2B ve striatu s výrazně sníženými polními EPSC a vyjadřuje fenotyp související s OCD (Welch et al., 2007). Synaptické zpracování excitačních vstupů se také liší ve ventromediálním a dorsolaterálním striatu (Chapman et al., 2003). Vzhledem k molekulární, anatomické, vývojové a fyziologické složitosti NMDARMN může hypotéza o nevyváženosti „přímých“ a „nepřímých“ drah vysvětlit klinické a preklinické zprávy o tom, že jak agonisté NMDAR, tak nekompetitivní antagonisté NMDAR jsou u OCD účinní.
OCD je dalším příkladem toho, že bivalentní léčba NMDA – posílení nebo inhibice – může zlepšit příslušné příznaky. To je v souladu s hypotézou, že nevyvážený glutamátergní tonus, spíše než příliš vysoký nebo příliš nízký, je u FSC spojen s behaviorálními projevy OCD (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Proto může být posílení NMDARMN v FSC za účelem dosažení vyváženého tonu mezi přímými a nepřímými drahami pro pacienty s OCD přínosné. Například sarkosin může uplatňovat svůj terapeutický účinek prostřednictvím modulace nevyvážených „přímých“ a „nepřímých“ drah v FSC, které se podílejí na OCD (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al.,
Ve 3 kazuistikách a 1 malé otevřené studii se memantin, slabý nekompetitivní antagonista NMDAR, ukázal jako účinný jako přídatná léčba rezistentní OCD (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). V návaznosti na nové paradigma využívající d-cykloserin, parciálního agonistu působícího na místě koagonisty NMDAR, k usnadnění expoziční terapie úzkostných poruch (Rothbaum, 2008), zjistily 2 studie u OCD výhodu přídatné léčby d-cykloserinem oproti placebu (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-Cycloserin se kriticky podílí na učení se strachu a vymizení strachu u hlodavců i lidí. Konkrétně antagonisté NMDA blokují vymírání strachu u hlodavců, zatímco agonisté NMDA vymírání strachu zvyšují. Dlouhodobé podávání různých tříd antidepresiv snižuje regulaci podjednotek NMDAR i koagonistického místa, na které se váže d-cykloserin, zatímco imipramin ruší normální d-cykloserinem navozené usnadnění extinkce strachu u potkanů a velikost d-cykloserinem usnadněné terapie virtuální reality u posttraumatické stresové poruchy je menší u pacientů užívajících psychotropní léky, jako jsou SRI.
V souladu s interakcí d-cykloserinu s antidepresivy d-cykloserin nezvyšuje účinky kognitivně behaviorální terapie (CBT), ale vykazuje významnou interakci s antidepresivy. To naznačuje, že antidepresiva mohou být zaměnitelná s d-cykloserinem a blokovat tak jeho usnadňující účinek na vymizení strachu (Andersson et al., 2015). Použití d-cykloserinu proto může být slibnou strategií ke zlepšení symptomů OCD, ale mělo by být omezeno pouze na pacienty bez antidepresiv. Zajímavé je, že SRI a látka NMDA mohou působit na stejný neuronální substrát a zlepšovat tak příznaky OCD. Farmakoterapie pomocí SRI nebo psychoterapie založená na expozici zlepšuje stav pouze u 40-60 % pacientů. Proto je důležité prozkoumat, zda existuje léčebná cesta, která se může zaměřit na různé subpopulace, které reagují na SRI (CBT) vs. NMDA látky.
V naší studii se sarkosinem u pacientů s OCD se účinek sarkosinu projevuje při nižších dávkách než u pacientů se schizofrenií (Lane et al., 2005; Tsai, Lane et al., 2004). Pacienti dostávají průměrnou dávku sarkosinu 1520 ± 549 mg/den. Průměrné počáteční a konečné skóre Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) a Hamilton Anxiety Scales se v průběhu času významně snižuje. Je zajímavé, že lékově naivní subjekty reagují příznivěji než subjekty, které byly léčbě SRI vystaveny již dříve; 4 (50 %) lékově naivní subjekty jsou hodnoceny jako respondéři (rozmezí snížení symptomů: 46,7-69,2 %). Pokles skóre Y-BOCS je rovněž větší u lékově naivních než u skupin bez lékové naivity. Naše zjištění jsou v souladu se vzájemně se vylučujícím účinkem SRI a NMDA látek (Andersson et al., 2015). Kromě toho je odpověď na léčbu sarkosinem v prvních dvou týdnech rychlá. Pět z 8 konečných respondérů splnilo kritéria odpovědi během 2-4 týdnů léčby sarkosinem, což je rychlejší než nástup terapeutické odpovědi u SRI.
Sarkosin také významně zlepšil symptomy OCD u 27 % (3 z 11) pacientů z přídatné skupiny. Antagonisté NMDAR mají přímé nebo nepřímé účinky na monoaminové systémy tím, že blokují NMDAR nacházející se na glutamátergních a GABAergních neuronech (Egashira et al., 2008). Případně inhibitory GlyT-1 mohou nejen obnovit glutamátergní vliv na serotonergní neurony rafu, což vede k normalizaci rovnováhy GABA/glutamátu v mozkové kůře a celkové inhibici na prefrontální neuronální okruhy, ale také přímo působit na dráhy ve FSC.
Souhrnně zjišťujeme, že léčebné účinky SRI a NMDAR látek nejsou aditivní, ale téměř „vzájemně se vylučující“. Je možné, že terapeutický účinek SRI nebo sarkosinu u OCD konverguje na FSC tím, že snižuje aktivitu ventromediálních bazálních ganglií ve srovnání s aktivitou v dorsolaterálním systému nebo snižuje glutamátergní hyperaktivitu ve frontální kůře. Buď SRI, nebo samotné látky NMDAR mohou dosáhnout terapeutického stropu a kombinovaná léčba nemůže přinést větší zlepšení, jako je tomu u skupiny bez SRI. To lze pochopit za předpokladu, že: (1) kortiko-raphe glutamátergní a raphe-kortikální serotonergní projekce mohou tvořit smyčku, kterou se excitační vstupní signály přeměňují na inhibiční výstup promítající se zpět do mozkové kůry; (2) chronické podávání SRI vede k adaptivní expresi podjednotek NMDAR a regionálně specifické změně NMDARMN v CNS; a (3) serotonin může působit dvojím způsobem, a to stimulací receptorů 5-HT 2A na GABA interneuronech a receptorů 5-HT1A na glutamátergních neuronech v prefrontální kůře, čímž nepřímo inhibuje primární glutamátergní výstup do ventrálního striata.