Před pořadem Saturday Night Live pracovala Shannon jako hosteska v restauraci Cravings na Sunset Boulevardu a jako prodavačka potravin v supermarketu Gelson’s v Marina Del Rey. V roce 1989 se zúčastnila konkurzu na svou první velkou filmovou roli a byla obsazena do vedlejší role Meg v remaku hororu Fantom opery s Robertem Englundem. V roce 1991 se krátce objevila ve druhé sérii seriálu Twin Peaks jako „šťastná paní s pomocnou rukou“ a v roce 1993 se objevila s menšími rolemi ve třech epizodách seriálu In Living Color, první ve falešné televizní reklamě se Shawnem Wayansem, kterého hrál Chris Rock, druhou ve skeči s Jimem Carreym, kde hrála seržantku losangeleské policie Stacey Koonovou, a třetí byla parodie na Star Trek.
Významný průlom pro Shannon nastal v únoru 1995, kdy byla najata jako účinkující v pořadu Saturday Night Live, aby nahradila Janeane Garofalo poté, co Garofalo v polovině sezóny odešla kvůli tvůrčím neshodám. Shannon byla jedním z mála členů štábu, kteří zůstali (spolu s Davidem Spadem, Normem Macdonaldem, Markem McKinneym a Timem Meadowsem), když Lorne Michaels pro 21. sezónu (1995-96) přepracoval obsazení a scénáristy.
V roce 1997 se objevila v epizodě Seinfeld s názvem „The Summer of George“, kde hrála Sam, spolupracovnici, která přiváděla Elaine Benesovou k šílenství, protože při chůzi nemáchala rukama. Objevila se také ve videoklipu Sheryl Crow k písni „A Change (Will Do You Good)“ a v seriálu Will & Grace si zahrála opakovanou roli potrhlé sousedky Val Bassettové, nemesis Grace Adlerové, a během osmi sezón sitcomu se objevila v pěti epizodách. V roce 1998 si zahrála roli Emily Sandersonové ve filmu Noc v Roxbury, v němž si zahráli Will Ferrell a Chris Kattan, kteří byli v té době rovněž členy štábu SNL, a v několika epizodách se objevila také v seriálu Sex ve městě.
V roce 1999 si Shannon zahrála ve filmu Superstar, který byl natočen podle její nejznámější postavy ze SNL, Mary Katherine Gallagherové, neohrabané studentky katolické školy, která touží stát se hudební superstar.
Během svého působení v SNL si Shannon našla čas i na účinkování ve filmech Never Been Kissed (1999) a How The Grinch Stole Christmas (2000) a Serendipity po boku Kate Beckinsale (2001). Shannon odešla ze SNL v roce 2001, čímž překonala Victorii Jackson jako nejdéle sloužící členka obsazení (od té doby ji překonaly Rachel Dratch, Maya Rudolph a Amy Poehler). V roce 2003 se objevila v romantické komedii Dcera mého šéfa a v televizním remaku muzikálu The Music Man.
V roce 2004 hrála v krátce trvajícím seriálu stanice Fox Cracking Up s hercem Jasonem Schwartzmanem, který vytvořil Mike White. V témže roce hostovala v jedné z epizod seriálu Scrubs a zahrála si roli paní Bakerové ve filmu Hodný chlapec! V roce 2006 se Shannon objevila ve filmu Marie Antoinetta režisérky Sofie Coppoly jako teta Victoire. V následujícím roce Shannon hostovala v seriálu Pushing Daisies televize ABC a objevila se ve filmu Evan Almighty. Shannon se také vzácně přesunula k dramatu a v roce 2007 se objevila ve filmu Mikea Whitea Rok psa. V roce 2013 se Shannon opět připojila k Whiteovi a hrála jeho lásku Eileen v seriálu HBO Enlightened, za který byla nominována na cenu Emmy za vynikající hostující herečku.
Shannon uváděla 12. května 2007 pořad Saturday Night Live, čímž se stala druhou bývalou členkou štábu, která jej uváděla (po Julii Louis-Dreyfus), a první, která byla členkou štábu Lornea Michaelse (Louis-Dreyfus byla členkou štábu za Dicka Ebersola).
V roce 2008 si Shannon zahrála roli Kath v americké verzi populárního australského sitcomu Kath &Kim.
Na začátku roku 2010 byla Shannon obsazena do stálé role v seriálu televize Fox Glee jako Brenda Castle, učitelka astronomie a badmintonu, která soupeří s hlavní postavou Sue Sylvester.
Do Saturday Night Live se vrátila ve speciální epizodě ke Dni matek 8. května 2010 a také v říjnovém reunionovém speciálu „Women of SNL“ z roku 2010.
Shannon nahradila 12. října 2010 Katie Finneran v roli Marge McDougallové v broadwayském obnoveném představení Promises, Promises a zůstala až do jeho ukončení 2. ledna 2011 spolu s dalšími hvězdami Seanem Hayesem a Kristin Chenoweth.
První dětská kniha Shannon, Tilly the Trickster, vyšla 1. září 2011.
Od jara 2012 nahradila Pauley Perrette jako mluvčí společnosti Expedia.
V roce 2015 si Shannon zahrála v premiéře filmu Me and Earl and the Dying Girl (Já a Earl a umírající dívka) na festivalu Sundance v režii Alfonsa Gomez-Rejona. Dne 9. června 2015 byla spolu s Denisem Learym hostem v pořadu The Tonight Show Starring Jimmy Fallon.
V roce 2016 si Shannon zahrála v komedii HBO Rozvod po boku Sarah Jessicy Parker a Thomase Hadena Churche.
Shannon získala v roce 2017 cenu Film Independent Spirit Award pro nejlepší herečku ve vedlejší roli za svůj výkon ve vysoce ceněném dramatu Jiní lidé. V roce 2017 měla na filmovém festivalu Sundance premiéru dvou filmů: The Little Hours a Fun Mom Dinner.
V roce 2018 Shannon společně s Willem Ferrellem moderovala Rose Parade na Amazon Prime Video v roli fiktivních osobností místní televize, Tish a Corda. V roce 2018 Shannon a Ferrell společně moderovali na HBO přenos svatby prince Harryho a Meghan Markle jako jejich postavy Tish a Cord.
V roce 2018 se Shannon podílela na kritikou oceňovaném filmu Private Life od Netflixu, kde hrála pichlavou Cynthii po boku Kathryn Hahn, Paula Giamattiho a Kayli Carter.
V roce 2018 se Shannon podílela na filmu Private Life od Netflixu, kde hrála pichlavou Cynthii po boku Kathryn Hahn, Paula Giamattiho a Kayli Carter.