Molekulární a klinická onkologie

Úvod

Trimodální léčba sestávající z indukční chemoradioterapie (CRT) a následné operace je potenciální možností léčby lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Dvě randomizované studie fáze III zkoumalyprognostický účinek operace následující po indukční CRT u pacientů s metastázami v mediastinálních lymfatických uzlinách (1,2). Přestože tyto studie neprokázaly přínos přidání chirurgického výkonu v celkové populaci pacientů, analýza podskupiny meziskupinové studie 0139 naznačila, že chirurgická resekce po indukční CRT byla přínosná pro ty, kteří nepodstoupili pneumonektomii, což silně naznačuje význam vhodného výběru pacientů (2).Identifikace faktorů pro výběr pacientů, kteří budou mít pravděpodobně prospěch z trimodální léčby, je tedy zásadní pro stanovení optimálníterapeutické strategie.

Klinické faktory odhadované před zahájením léčby jsou potenciálními prediktory špatného výsledku léčby pacientů. Mezi těmito faktory byl podle několika výzkumníků původ nádoru v dolním laloku spojen s nepříznivou prognózou chirurgicky léčených pacientů (3-5). Kontroverzní výsledky získané od pacientů s časným stadiemNSCLC však naznačují, že neexistuje žádný prognostický rozdíl podle lokalizace nádoru (6).

V této studii jsme retrospektivně zkoumali prognostický význam lokalizace nádoru u pacientů s NSCLC sklinickým onemocněním (c) N2/3, kteří dostávali trimodální léčbu.

Pacienti a metody

Pacienti

Indukční CRT se používá u lokálně pokročiléhoNSCLC v Okayama University Hospital od roku 1998 (7,8). Ze102 pacientů s NSCLC, kteří podstoupili indukční CRT s následnou operací mezi lednem 1999 a listopadem 2011 na našem pracovišti, bylo do tétoretrospektivní studie zařazeno 76pacientů s onemocněním cN2/3 ve stadiu III. Byly přezkoumány lékařské záznamy pacientů s NSCLC, kteří podstoupili indukční CRT s následnou operací. staging byl proveden podle stagingového systému International Association ofthe Study of Lung Cancer TNM pro NSCLC, 7. vydání(9). Stádium onemocnění bylo určeno pomocí rentgenového vyšetření hrudníku, rozšířeného vyšetření hrudníku a břicha počítačovou tomografií (CT), rozšířeného vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI), radionuklidového vyšetření kostí nebo pozitronové emisní tomografie s 18-fluoro-2-deoxyglukózou (CT) a bronchoskopie. Regionálnímediastinální uzliny pro každý lalok byly definovány takto: pravý horní lalok (RUL) pro horní mediastinální uzliny, pravý střední lalok (RML) pro horní mediastinální a subkarinální uzliny, pravý dolní lalok (RLL) pro subkarinální a dolní mediastinální uzliny, levý horní lalok (LUL) pro horní mediastinální uzliny a levý dolní lalok (LLL) pro subkarinální a dolní mediastinální uzliny.Metastatické lymfatické uzliny přesahující regionální uzliny byly definoványjako nadregionální. U části pacientů byla provedena stagingová krční mediastinoskopie k posouzení oboustranných uzlinových stanic. 2a 4 a subkarinální stanice 7.

Tato studie byla schválena Institutional ReviewBoard/Ethics Committee of Okayama University, Okayama, Japan.

Indukční terapie, chirurgická aadjuvantní léčba

Indukční CRT byla provedena podle předchozího popisu(7). Stručně řečeno, docetaxel (40 mg/m2) byl podán intravenózně a následněcisplatina (40 mg/m2) před radioterapií v 1. a 8. den. Chemoterapie byla opakována s odstupem 3 nebo 4 týdnů.Radioterapie byla zahájena první den chemoterapie pomocí lineárního urychlovače o výkonu 6-10 MV. Celková dávka záření 40-60 Gy byla naplánována pomocí konvenčního frakcionačního protokolu (2 Gy/den). Původní objem zahrnoval místo primárního nádoru s okrajem 2 cm kolem masy, ipsilaterální hilus a celou šířku mediastina s okrajem 1 cm kolem radiograficky viditelné oblasti postižení, který sahal dolů do 2 cm pod karinu nebo 2 cm pod radiograficky identifikovanou nádorovou masu. Po indukční CRT byla u pacientů vyhodnocena odpověď na léčbu. Pacienti bez progresivního onemocnění (PD) a/nebo v dobrém celkovém stavu podstoupili operaci.

Chirurgický postup byl určen na základě rozsahu onemocnění před indukční léčbou. V případě potřeby byla provedena resekce srekonstrukcí hrudní stěny nebo velkých cév. Bronchiální pahýl byl překryt perikardiální tukovou tkání nebo stopkou mezižeberního svalu. Pokud byla provedena sleevezektomie, bylo k obaleníanastomózy použito větší omentum. Ačkoli základním přístupem byla posterolaterální torakotomie, u pacientů se supraklavikulárními nebo kontralaterálními metastázami mediastinálních lymfatických uzlin nebo v případech, kdy bylo k zajištění bezpečné resekce nutné zajistit velké cévy, např. hlavní plicní tepnu, se používala mediální sternotomie nebo přístup typu trap-door.Rutinně se prováděla kompletní ipsilaterální horní mediastinální a subkarinální lymfadisekce. U pacientů s primárním postižením dolního laloku byly rovněž resekovány lymfatické uzliny na stanicích 8 a 9. Pooperační léčba byla ponechána na uvážení primárního lékaře.

Ohodnocení

Radiologická odpověď byla hodnocena pomocí kritérií EasternCooperative Oncology Group (ECOG) s určitými modifikacemi, jak bylo dříve uvedeno, a byla klasifikována jako úplná odpověď (CR), částečná odpověď (PR), stabilní onemocnění (SD)a PD (7,10). Mezi anastomotické komplikace patřilybronchopleurální nebo bronchovaskulární píštěl, krvácení, bronchiálnístenóza a malacie. V rámci rutinní následné péče bylo CT břicha a rozšířené MRI vyšetření mozku opakováno každé 3 měsíce po dobu nejméně prvních 2 let a každých 6 měsícůběhem 3-5 let po ukončení trimodálníterapie.

Statistická analýza

Celkové přežití (OS) a přežití bez známek onemocnění (DFS) bylo počítáno od data zahájení indukčníCRT do data úmrtí nebo posledního sledování v případě OS a do potvrzeného úmrtí z jakékoli příčiny nebo recidivy onemocnění v lokálně vzdáleném místě v případě DFS. Lokoregionální recidiva byla definována jako recidiva vzniklá v ipsilaterálním hrudníku nebo mediastinu a vzdálená recidiva jako recidiva vzniklá v jakémkoli jiném místě.

K porovnání rozdílů mezi dvěma skupinami byly podle potřeby použity Wilcoxonův rank-sum test a Fisherův přesný test. Jednorozměrná analýza OS a DFS byla provedena pomocí Kaplanovy-Meierovy metody s log-rank testem. Všechna data byla analyzována pomocí softwaru JMP, verze 9.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, USA). Statistické testy byly dvoustranné aP<0,05 bylo definováno jako ukazatel statisticky významnýchrozdílů.

Výsledky

Charakteristika pacientů

Od ledna 1999 do listopadu 2011 podstoupilo v Okayamské univerzitní nemocnici operaci po CRT celkem102 pacientů s NSCLC. Pacienti s nádory Pancoast nebo onemocněním cN0/1byli vyloučeni. Do této retrospektivní studie tak bylo zařazeno 76 pacientů s onemocněním cN2/3. Charakteristiky pacientů jsou shrnuty v tabulce I. Medián věku pacientů byl 60 let (rozmezí 31-76 let). Mezi 76 pacienty bylo 53 mužů a 23 žen, 43 s adenokarcinomy a 33 s neadenokarcinomy. Ze 76 pacientů mělo 44 stadium IIIA a 32 stadium IIIB. Primární nádory se nacházely v RUL(N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) a LLL (7 pacientů). metastázy v mediastinálních lymfatických uzlinách byly patologicky potvrzeny u36 pacientů pomocí mediastinoskopie nebo transbronchiální biopsie pod kontrolou endobronchiálního ultrazvuku před indukční CRT.

Trimodální léčba

Ze 76 pacientů dokončilo 49 plánovanouindukční CRT bez redukce dávky chemoterapie nebo radioterapie. Toxicita byla podobná jako dříve popsaná toxicita (7). Medián dávky záření byl 46 Gy. Radiologická odpověď byla CR u 1 pacienta(1,3 %), PR u 35 (46,1 %) a SD u 40 (52,6 %), zatímco nebyly hlášeny žádné případy PD (tabulka I). lobektomie byla provedena u 54 pacientů, sleeve lobektomie u 10, bilobektomie u 7 a pneumonektomie u 5 pacientů. U všech pacientůbyla provedena kompletní resekce s negativním bronchiálním okrajempotvrzeným zmrazeným řezem. Medián pooperační hospitalizace byl 23 dní. Závažné pooperační plicní komplikace, včetně anastomotických komplikací a empyému, se vyskytly u 4 pacientů. Nebyla hlášena žádná úmrtnost související s trimodální léčbou.

Specifická odpověď na léčbu a přežití pacientů

Charakteristiky pacientů a odpověď na léčbu u pacientů s nádory jiných než dolních laloků a dolních laloků jsou uvedeny v tabulce I. Mezi nádory jiných než dolních laloků a dolních laloků byl významný rozdíl ve výskytu mimoregionálních uzlinových metastáz. Nádory dolního laloku byly spojeny s vyšším výskytem metastáz mimo regionální uzliny ve srovnání s nádory nedolního laloku (61,1 vs. 20,7 %; P=0,0016). Radiologická odpověď (CR nebo PR) byla zaznamenána u 27 (46,6 %) pacientů s nádory jiných než dolních laloků a u 9(50,0 %) pacientů s nádory dolních laloků (P=0,72). Závažné pooperační komplikace, včetně empyému a anastomotickýchkomplikací, se vyskytly u 2 pacientů (3,4 %) s nádory jiných než dolních lalokůa u 2 (1,1 %) s nádory dolních laloků (P=0,24). Adjuvantní léčbabybyla podána 25 pacientům (43,1 %) s nádory jiných než dolních laloků a 5(27,8 %) s nádory dolních laloků (P=0,28).

V době analýzy dat v červnu 2013 byla pětiletá OS 69,4 % a DFS 53,5 %. Medián doby sledování byl 64 měsíců. Abychom objasnili prognostické faktory před léčbou a po ní, analyzovali jsme zvlášť prognostické faktory související s léčbou a s léčbou. Bylo zjištěno, že významným předléčebným prognostickým faktorem pro OS je lokalizace nádoru a přítomnost metastáz mimo regionální uzliny. Významnými prognostickými faktory pro DFS byly lokalizace nádoru, stadium cN a přítomnost metastáz mimo regionální uzliny (tabulka II). Mezi faktory souvisejícími s léčbou nebyl zjištěn žádný významný prognostický faktor pro OS, zatímcoradiologická odpověď byla jediným významným prognostickým faktorem pro DFS.

Pro celou skupinu pacientů byly nádory dolních lalokůasociovány s významně kratším OS a DFS ve srovnání s jinými lokalizacemi (OS, P=0,022; a DFS, P=0,0007; obr. 1A a B). Příslušné pětileté OS aDFS byly 77,0 a 64,4 % pro nádory mimo dolní lalok a 37,9 a20,1 % pro nádory dolního laloku. Onemocnění recidivovalo jako vzdálená metastáza u 14 a lokoregionální recidiva u 5 pacientů s nádory bez dolního laloku a jako vzdálená metastáza u 11 a lokoregionální recidiva u 2 pacientů s nádory dolního laloku(P=0,67).

Při analýze omezené na patologicky prokázané onemocnění N2/3 před indukční CRT (n=36) měli pacienti s nádory dolních laloků tendenci k nepříznivému OS (P=0,068) aDFS (P=0,0075) ve srovnání s pacienty s nádory jiných než dolních laloků(tabulka III). Příslušné pětiletéOS a DFS byly 80,4 % a 66,0 % u pacientů s nádory jiných než dolních laloků a 38,1 % a 14,3 % u pacientů s nádory dolních laloků.

Diskuse

V této studii jsme prokázali, že nádory vznikajícíz dolního laloku jsou spojeny se špatnou prognózou u pacientů s lokálně pokročilým NSCLC léčených trimodálníterapií. Charakteristiky pacientů byly mezi oběma skupinami podobné a mezi pacienty s nádory nevycházejícími z dolního laloku a pacienty s nádorem pocházejícím z dolního laloku nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinku indukční CRT.

Jedním z možných vysvětlení našich výsledků je, že v době diagnózy měli pacienti s NSCLC s nádory vycházejícími z dolního laloku rozsáhlejší onemocnění, než se očekávalo. Rocha etal (11) ve svéprospektivní kohortové studii 109 pacientů s NSCLC prokázali, že lokalizace primárního nádoru v dolním laloku byla významně spojena se zhoršením stádia po operaci NSCLC v časném stadiu (stádium I/II).Kudo et al (5) ve své retrospektivní kohortové studii 978 pacientů s NSCLC rovněž uvedli, že míra OS byla podobná mezi pacienty s LLL a pacienty s nádory bez LLL bez ohledu na stadium, ačkoli u pacientů s metastázami do lymfatických uzlin byla pětiletá míra OS významně horší u nádorů s LLL ve srovnání s nádory bez levého laloku. Naševýsledky skutečně prokázaly, že nádory dolního laloku byly spojeny se signifikantně vyšším výskytem metastáz mimo regionální uzlinyve srovnání s nádory bez dolního laloku. Kromě toho bylozjištěno, že nádory dolních laloků mají anatomicky tendenci metastazovat do kontralaterálních mediastinálních uzlin prostřednictvím subkarinálních uzlin snadnějive srovnání s nádory dolních laloků (12). s ohledem na tato pozorování přispívá vyšší míra výskytu lymfatických uzlinových metastáz u nádorů dolních laloků pravděpodobně k nepříznivé prognóze pacientů s těmito nádory v populaci pacientů se stejným stadiem onemocnění na základě radiografického hodnocení. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v OS a DFSmezi nádory pocházejícími z pravého nebo levého dolního laloku. Našezjištění spolu se zjištěními předchozích studií také naznačují, že lokalizace nádoru může být prognostickým faktorem a měla by být zahrnuta jako stratifikační faktor do návrhu randomizovaných studií,jako je meziskupinová studie 0139. Nerovnoměrné rozložení lokalizace nádoru v jednotlivých ramenech může významně ovlivnit výsledek léčby v randomizovaných studiích.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl vúčinku indukční CRT mezi nádory nedolního laloku a dolního laloku, ačkoli dolní lalok byl spojen s horší mírou patologické CR (nádory dolního laloku vs. nádory nedolního laloku, 22,2 vs. 31,0 %). Nádory dolních laloků mohou být obecně více ovlivněnydýchacími pohyby během radioterapie ve srovnání s nádory nedolních laloků a ozařovací pole může být širší u nádorů dolních laloků ve srovnání s nádory nedolních laloků (13). Ačkoli přesný důvod není znám,rozdíl v respiračních pohybech během ozařování může být zodpovědný za špatnou prognózu pacientů s nádory dolního laloku.

Mezi omezení této studie patří její retrospektivní charakter a malá velikost vzorku, což naznačuje, že může být přítomno významné výběrové zkreslení. Navíc stadium N2/3nebylo před indukční CRT patologicky potvrzeno a některépřípady byly nadhodnoceny jako pokročilé stadium. Proto jsme provedli analýzu omezenou na 36 případů patologicky prokázaného onemocnění N2/3. U pacientů s nádory dolních laloků byla zjištěna tendence ke špatnému přežití ve srovnání s pacienty s nádory jiných než dolních laloků.

Závěrem bylo zjištěno, že nádory vycházející z dolních laloků plic jsou špatným prognostickým faktorem u pacientů s NSCLC s onemocněním N2/3, kteří dostávají trimodální léčbu. Naševýsledky naznačují, že při navrhování randomizovaných studií u lokálně pokročilého NSCLC s mediastinálními metastázami, zejména pokud je do protokolu zahrnuta trimodální léčba, by měla být lokalizace nádoru zvažována jako stratifikační faktor.

Poděkování

Katsuyuki Hotta obdržel honoráře od společností ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan a Pfizer. Katsuyuki Kiurapřijal honoráře od společností AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis aTaiho Pharmaceutical.

	van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE,et al: Randomized controlled trial of resection versus radiotherapyafter induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lungcancer. J Natl Cancer Inst. 99:442-450. 2007. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al:Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resectionfor stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomizedcontrolled trial. Lancet. 374:379-386. 2009. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al:Completely resected stage IIIA non-small cell lung cancer: thesignificance of primary tumor location and N2 station. J ThoracCardiovasc Surg. 122:803-808. 2001. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ou SH, Zell JA, Ziogas A and Anton-CulverH: Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lungcancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage Ipatients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003.Cancer. 110:1532-1541. 2007. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kudo Y, Saji H, Shimada Y, et al: Dotumours located in the left lower lobe have worse outcomes in lymphnode-positive non-small cell lung cancer than tumours in otherlobes? Eur J Cardiothorac Surg. 42:414-419. 2012. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al:Tumor location is not an independent prognostic factor in earlystage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 89:1053-1059.2010. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Katayama H, Ueoka H, Kiura K, et al:Preoperative concurrent chemoradiotherapy with cisplatin anddocetaxel in patients with locally advanced non-small-cell lungcancer. Br J Cancer. 90:979-984. 2004. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Toyooka S, Kiura K, Shien K, et al:Induction chemoradiotherapy is superior to induction chemotherapyfor the survival of non-small-cell lung cancer patients withpathological mediastinal lymph node metastasis. Interact CardiovascThorac Surg. 15:954-960. 2012. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al:International Association for the Study of Lung CancerInternational Staging Committee; Participating Institutions: TheIASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision ofthe TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of theTNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2:706-714.2007. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al:Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative OncologyGroup. Am J Clin Oncol. 5:649-655. 1982. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rocha AT, McCormack M, Montana G andSchreiber G: Association between lower lobe location and upstagingfor early-stage non-small cell lung cancer. Chest. 125:1424-1430.2004. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nohl-Oser HC: An investigation of theanatomy of the lymphatic drainage of the lung as shown by thelymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl.51:157-176. 1972.PubMed/NCBI
	Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al:Impact of tumor extent and location on treatment outcome inpatients with stage III non-small cell lung cancer treated withradiation therapy. Jpn J Clin Oncol. 26:221-228. 1996. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI

.