Mechanismus hypertyreózy vyvolané amiodaronem a klinické důsledky

Amiodaron (Cordarone) je běžně předepisovaný lék k léčbě síňových i komorových arytmií. Bohužel, pokud je amiodaronpodáván pacientovi s eutyreózou (normální funkcí štítné žlázy) , může být nepříznivě ovlivněn normální fyziologickýproces tvorby hormonů štítné žlázy, tyroxinu (T4) a3,5,3′-trijodtyroninu (T3). Následují zobecněné kroky pro normální tvorbu hormonů štítné žlázy (tj, Euthyroidní pacient, který neužívá amiodaron): hormon uvolňující štítnou žlázu (TRH) je vylučován z hypotalamu, aby stimuloval přední hypofýzu k uvolňování hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH); TSH pak putuje do štítné žlázy, kde způsobuje zvýšení produkce tyreoglobulinu a enzymu tyreoidální peroxidázy; jodid přijatý z potravy nebo vody se dostává do folikulární buňky štítné žlázy prostřednictvím kotransportéru Na/I; jakmile je jodid uvnitř folikulární buňky štítné žlázy, je transportován do lumen folikulů prostřednictvím transportérupendrinu. Jodid je oxidován tyreoidální peroxidázou na jód, který je pak schopen jodovat tyrosinové zbytky v tyreoglobulinu za vzniku monojodtyrosinu a dijodtyrosinu. Tyto produkty se spojují za vzniku T4 a T3 a poté podléhají proteolýze a exocytóze pro sekreci a recyklaci.

Jak ovlivňuje amiodaron funkci štítné žlázy?
Vliv amiodaronu na produkci a sekreci T4 a T3 je multifaktoriální. Nejdůležitější je, že každá 200 mg tableta amiodaronu obsahuje 74,4 mg (37,3 %) jódu podle hmotnosti, přičemž 7,4 mg (10 %) denně se uvolňuje jako volný jód.3 To je zhruba 50krát více než dennídoporučený příjem jódu pro dospělé, který je přibližně 0,15 mg (150 mcg).4 V důsledku užívání amiodaronu v prvních 3 měsících dochází ke zvýšení dodávky a vychytávání jódu, což může zvýšit produkci a uvolňování hormonů štítné žlázy. Jedná se o stav nazývaný amiodaronem indukovaná tyreotoxikóza typu I (hypertyreóza).5-7 Amiodaronem indukovaná tyreotoxikóza typu I (AIT) se častěji vyskytuje u pacientů, kteří žijí v oblastech s nízkým příjmem jódu nebo mají nějakou formu základního onemocnění štítné žlázy (např. multinodulárnígoitida, latentní Graveova choroba atd.), kde by expozice jódu mohla případně vyvolat produkci hormonů štítné žlázy.8

Dále může chronické podávání (přibližně > 3 měsíce) amiodaronu vést k nadměrné expozici/akumulaci jódu, která může způsobit AIT II. typu. Tato forma hypertyreózy se od typu I liší tím, že je spojena se skutečnou destrukcí tkáně štítné žlázy, zánětem/fibrózou a nakonec i snížením vaskularity štítné žlázy.7,9-11 Poškození nebo destrukce folikulárních buněk štítné žlázy může vést k neregulovanému uvolňování předtvořeného hormonu štítné žlázy do oběhu. Největší obavy při tyreotoxikóze vzbuzuje rozvoj fibrilace síní, která, jak bylo uvedeno výše,mohla být důvodem pro zahájení podávání amiodaronu.1 Aby se situace ještě více zkomplikovala, u mnoha pacientů, u nichž se vyvine AIT II. typu, se nakonec vyvine i následná hypotyreóza.8

Jaký je výskyt tyreotoxikózy vyvolané amiodaronem a jaké parametry monitorování je třeba zvážit?
Uvádí se, že výskyt AIT je 2 až 5,3 %.1,2 Před zahájením léčby amiodaronem by proto u pacientů měla být stanovena alespoň základní hladina TSH (a případně také volného T4 nebo T3) a následně by se měla opakovat alespoň každých 6-12 měsíců nebo na základě výskytu příznaků hypertyreózy. Bohužel laboratorní testy na funkci štítné žlázy od sebe neodlišují AIT typu I a typu II.8 Obecně platí, že pacienti s AIT budou mít nízký TSH, hladina volného T4 bude normální nebo vysoká a hladina T3 bude normální nebo zvýšená.8 I když se v této situaci rutinně nevyšetřuje, autoprotilátky proti štítné žláze nejsou přítomny, pokud pacient nemá základní Graveovu chorobu. K nástupu hypertyreózy vyvolané amiodaronem obvykle dochází během prvních 18 měsíců.12

Pokud se u pacienta vyvine tyreotoxikóza vyvolaná amiodaronem, jaké možnosti léčby je třeba zvážit?
U pacientů, u nichž se vyvine AIT typu I, se doporučuje amiodaron vysadit, pokud je to možné.8 Dále lze zvážit použití antityreoidálních léků (např. methimazolu nebo propylthiouracilu), perchlorátu (v USA není k dispozici) a lithia.8,13,14 Zatímco u AIT typu II nemusí být přerušení podávání amiodaronu nezbytné a doporučuje se použití steroidů (např. prednisonu).7,15,16 Ačkoli nám pro to nejsou známy žádné podpůrné důkazy, je pravděpodobné, že u pacientů, kde byl amiodaron nasazen pro fibrilaci síní, by amiodaron mohl být případně nahrazen dronedaronem. Bez ohledu na to, že je obtížné klinicky rozlišit mezi typem I a typem II, někteří doporučujípodávání methimazolu 40 mg denně spolu s prednisonem 40 mg denně po dobu až 1-2 měsíců v závislosti na odpovědi.17 Pokud se při výše uvedeném postupu neobjeví žádná odpověď, může být indikována tyreoidektomie.

1. Příbalová informace k přípravku Amiodaron (Cordarone®). Wyeth PharmaceuticalsInc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Thyroidfunction abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrialfibrillation. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Kinetické studie jódu během léčby amiodaronem. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. Ministerstvo zemědělství Spojených států amerických(USDA). Dietary reference intake:elements (Referenční výživové dávky: prvky). Naposledy navštíveno 23.1.2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractoryamiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S et al. Serum interleukin-6 in amiodarone-inducedthyrotoxicosis. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Treatment of amiodarone-inducedthyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Amiodaron a štítná žláza. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. Amiodaron indukuje odlišný vzorecultrastrukturálních změn štítné žlázy než samotný nadbytek jódu u potkanů BB/Wrat i Wistar. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Nongoitrous (type I) amiodaronethyrotoxicosis: evidence of follicular disruption in vitro and in vivo. Thyroid 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Pathology of the thyroid inamiodarone-associated thyrotoxicosis. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA et al. Incidence,predikovatelnost a patogeneze tyreotoxikózy a hypotyreózy vyvolané amiodaronem. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Léčba amiodaronem indukovanéhypertyreózy perchlorátem draselným a methimazolem během léčby amiodaronem. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA et al.Amiodaronem indukovaná hypertyreóza: hodnocení prediktivní hodnotybiochemického vyšetření a odpovědi na kombinovanou léčbu pomocí propylthiouracilu a perchloranu draselného. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Tyreotoxikóza vyvolaná amiodaronem. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. Treatment of type IIamiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids: aprospective, randomized study. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C et al. Rapid effectiveness of prednisone andthionamides combined therapy in severe amiodarone iodine-inducedthyrotoxicosis. Srovnání dvou skupinpacientů se zjevně normální štítnou žlázou. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.