Abstrakt
Porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) je chronická neurobiologická porucha, která se projevuje obtížemi s udržením pozornosti, hyperaktivitou a impulzivním chováním. Stimulancia centrálního nervového systému (CNS) jsou první linií léčby ADHD. S rostoucím počtem dospělých užívajících stimulancia CNS vyvstává otázka, jak dobře rozumíme dlouhodobým kardiovaskulárním účinkům těchto léků. Stále častěji se objevují obavy, že dospělí s ADHD jsou ve srovnání s dětskou populací vystaveni většímu riziku vzniku nežádoucích kardiovaskulárních příhod, jako je náhlá smrt, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Kardiovaskulární odezva připisovaná lékům ADHD byla pozorována především u zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku, zatímco o etiologii vzácných kardiovaskulárních příhod, jako je akutní infarkt myokardu (AMI), arytmie a kardiomyopatie, a jejich dlouhodobých následcích je známo méně. Předkládáme ojedinělý případ AMI u dospělého užívajícího Adderall (směsné soli amfetaminu) a stručně diskutujeme literaturu týkající se kardiovaskulární bezpečnosti stimulancií CNS u dospělých s ADHD.
1. Úvod
Dospělá ADHD postihuje odhadem 3 až 5 % dospělých na celém světě. V USA se vyskytuje u 4,4 % (62 % mužů, 38 % žen) dospělé populace . Stimulancia CNS, konkrétně stimulancia na bázi amfetaminu, metylfenidát, dextrometamfetamin, dextrometylfenidát a modafinil, jsou první linií léčby ADHD. Stimulancia CNS působí tak, že inhibují zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu a zároveň zvyšují jejich uvolňování do extracelulárního prostoru. Přibližně 2 % dospělých Američanů ve věkové skupině 20-44 let užívala v roce 2010 stimulační léky na ADHD, což představovalo významný nárůst užívání jak u mužů, tak u žen (+188 %, resp. +265 %) ve srovnání s předchozím desetiletím . Ve studii Gerharda a kol. mělo 10,5 % dospělých pacientů s ADHD prokázáno ≥1 preexistující kardiovaskulární onemocnění. I u pacientů s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním tvořila stimulancia téměř 80 % všech nasazených léků ADHD. Znalost preexistujících kardiovaskulárních stavů významně nesnížila pravděpodobnost léčby stimulancii .
Dospělí s ADHD jsou pravděpodobně vystaveni vyššímu riziku rozvoje nezdravého životního stylu a kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako je kouření a obezita, a mají větší pravděpodobnost chronického zneužívání návykových látek. Studie naznačují, že dospělí pacienti s ADHD častěji experimentují s legálními a nelegálními látkami, zejména v raném věku, a vykazují rizikové vzorce užívání látek a následně se u nich rozvíjejí poruchy užívání látek . U pacientů s ADHD se také vyskytují souběžné psychiatrické poruchy, jako je úzkost (47 %), porucha nálady (38 %), špatná kontrola impulzů (20 %) a poruchy užívání návykových látek (15 %) . Tito jedinci mohou spolu se stimulačními léky užívat řadu léků; vliv kombinované farmakoterapie na kardiovaskulární systém není dobře prozkoumán.
Je možné, že u dospělých osob užívajících stimulační léky CNS se s každým dalším desetiletím života zvyšuje pravděpodobnost výskytu dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů. Zkoumání se v poslední době zvýšilo, především kvůli výraznému nárůstu užívání stimulancií CNS u dospělých . AMI i fibrilace síní byly dříve hlášeny v případech rekreačního zneužívání amfetaminu a také u dospívajících pacientů s ADHD na stimulační terapii . Zde se zabýváme vzácným případem AMI a fibrilace síní u dospělého, který užíval smíšené amfetaminové soli, a stručně uvádíme přehled relevantní literatury.
2. Případ
Třiatřicetiletý muž kavkazské rasy se dostavil na pohotovost s palpitacemi spojenými s dušností a závratěmi. V 15 letech mu byla diagnostikována ADHD a byly mu předepsány smíšené amfetaminové soli. Počáteční dávka směsných amfetaminových solí byla 7,5 mg a užíval ji po dobu 5 let od stanovení diagnózy. Znovu ji začal užívat 6 měsíců před prezentací, protože jeho příznaky zasahovaly do jeho každodenních aktivit. Měl předepsáno 20 mg směsných amfetaminových solí dvakrát denně, ale před třemi měsíci snížil dávku na 20 mg jednou denně z důvodu občasných sebeomezujících epizod palpitací trvajících 5-10 minut. Kvůli těmto příznakům nevyhledal lékařskou pomoc. V den prezentace užil ráno 20 mg směsi amfetaminových solí a později odpoledne užil 10 mg. Toho večera však také vypil čtyři šestnáctistupňová piva, popřel však, že by kouřil nebo užíval nelegální drogy. Asi po 1-2 hodinách se u něj objevilo výrazné bušení srdce, které mělo jiný charakter a trvalo déle, spolu s dušností a závratí bez bolesti na hrudi, nevolnosti nebo diaforézy.
Jeho anamnéza byla bez pozoruhodností s výjimkou ADHD. Neměl jiné příznaky nebo známky svědčící pro feochromocytom nebo hypertyreózu. V rodinné anamnéze se nevyskytovala žádná kardiovaskulární onemocnění. Přiznal příležitostné užívání alkoholu a marihuany (jednou měsíčně), ale popřel užívání energetických nápojů nebo jiných nelegálních drog. Nebyly u něj známy žádné drogové alergie a kromě směsných amfetaminových solí neužíval žádné jiné léky. Při fyzikálním vyšetření měl srdeční frekvenci 92 tepů za minutu, dechovou frekvenci 20 a krevní tlak 90/53 mm Hg. Jeho kardiologické vyšetření bylo významné nepravidelnými srdečními ozvy různé intenzity. Plicní pole byla čistá a pacient byl bdělý a orientovaný na osobu, místo a čas. Dvanáctisvodový elektrokardiogram (EKG) odhalil fibrilaci síní s průměrnou komorovou odpovědí 98 tepů/min a elevace ST ve svodech I, aVL, V1 a V2 s recipročními změnami ve svodech III a aVF (obrázek 1 a)). EKG po 13 minutách ukázalo vymizení elevací segmentů ST (obrázek 1(b)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Jeho výchozí soubor srdečních enzymů byl CPK: 138 U/l, CK-MB: 5,9 ng/ml, troponin I: 0,13 ng/ml a myoglobin: 4,7 ng/ml. Dostával aspirin 325 mg. Později byl přijat na kardiologické oddělení k hemodynamickému monitorování a sériovému vyšetření srdečních enzymů, EKG a posouzení funkce levé komory (LK). Následné hladiny troponinu se rychle zvýšily na 6,91 ng/ml. Ostatní srdeční enzymy byly CPK: 387 U/l, CK-MB: 77,9 ng/ml a myoglobin: 34 ng/ml. Rentgenový snímek hrudníku byl normální. Všechny jeho běžné laboratoře včetně lipidového profilu byly bez pozoruhodností. Jeho TSH bylo 1,83 U/ml a volný T4 0,91 ng/dl. Vyšetření moči na přítomnost drog bylo pozitivní pouze na amfetaminy. Transtorakální echokardiografické vyšetření ukázalo normální rozměry LK a dobrou systolickou funkci LK bez známek abnormalit pohybu stěn. Podstoupil také koronarografii, která neodhalila žádné epikardiální onemocnění koronárních tepen. Byl léčen perorálním diltiazemem v dávce 30 mg třikrát denně a pacientovy příznaky a fibrilace síní ustoupily (obrázek 1 c). Sérové hladiny troponinu začaly mít druhý den klesající tendenci. Byla stanovena konečná diagnóza AMI a fibrilace síní sekundárně po smíšeném užívání amfetaminových solí. Pacientka měla bezproblémový průběh hospitalizace a třetí den byla propuštěna.
3. Diskuse
Adderall, přípravek obsahující soli D-amfetaminu a L-amfetaminu v poměru 3 : 1, je stimulační lék CNS pro ADHD na lékařský předpis a používá se u všech věkových skupin. Přesný mechanismus kardiovaskulárního působení stimulancií není znám. Navrhované mechanismy, kterými mohou stimulancia vyvolat nežádoucí kardiovaskulární příhody, jsou a) zvýšení krevního tlaku (TK) a zvýšení srdeční frekvence (SR) , b) zvýšené hladiny cirkulujících katecholaminů vyvolávající vazospazmus , c) vyšší hladiny cirkulujících prozánětlivých produktů imunoaktivní glykace způsobující vaskulitidu , d) vyvolání prodloužení QT intervalu, které je spojeno s torsades de pointes , a e) intimální hyperplazie koronárních tepen .
Amfetaminy mají akutní chronotropní a tlakové účinky. Kardiovaskulární epidemiologická literatura ukázala, že i mírné zvýšení TK a HR je spojeno se zvýšeným rizikem nežádoucích kardiovaskulárních příhod . V metaanalýze provedené Mickem a kol. na 2665 dospělých pacientech bylo zjištěno, že stimulancia CNS užívaná u dospělých s ADHD byla spojena se statisticky významným zvýšením klidové srdeční frekvence o 5,7 tepů/min a zvýšením systolického krevního tlaku o 1,2 mmHg, nikoli však diastolického krevního tlaku. Bylo také pozorováno nízké celkové riziko (≤5 %) klinicky významných kardiovaskulárních příhod, včetně tachykardie nebo hypertenze . Epidemiologické studie prokázaly, že zvýšená klidová tepová frekvence je významným nezávislým prediktorem úmrtnosti a kratší délky života . Cooney a kol. prokázali, že zvýšení srdeční frekvence o 15 tepů za minutu zvyšuje u mužů a žen úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění o 23-50 % . Perret-Guillaume et al. prokázali, že zvýšení srdeční frekvence o 10 tepů za minutu je spojeno s 20% zvýšením rizika srdeční smrti . Zvýšení tepové frekvence srovnatelné se zvýšením pozorovaným při léčbě dospělých osob s ADHD stimulanty CNS bylo spojeno se zvýšením úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění o 17 % a u osob s ischemickou chorobou srdeční o přibližně 8 % . V další studii provedené Wilensem et al. byla pozorována statisticky významná změna systolického krevního tlaku o přibližně 5 mm Hg a diastolického krevního tlaku o přibližně 7 mm Hg. Bylo potvrzeno, že takto velké změny krevního tlaku, zejména při dlouhodobé léčbě, zvyšují morbiditu a mortalitu .
Anormální sympatické a parasympatické srdeční vstupy sekundárně způsobené užíváním stimulancií mohou vést ke zvýšené excitabilitě a vodivosti myokardu. Pacienti s přehnanou aktivitou sympatického nervového systému jsou náchylnější k rozvoji klinicky významných srdečních arytmií typicky spíše v souvislosti se základní strukturální srdeční vadou . Existuje jen velmi málo zpráv spojujících léčbu amfetaminem-dextroamfetaminem s nově vzniklou fibrilací síní a flutterem síní . Nedávná studie analýzy série případů provedená u 1224 pacientů ve věku <17 let prokázala zvýšené riziko arytmie ve všech exponovaných časových obdobích (poměr incidence 1,61, 95% interval spolehlivosti 1,48 až 1,74) a riziko bylo nejvyšší u dětí s vrozenou srdeční vadou. Riziko infarktu myokardu bylo vyšší mezi 8 a 56 dny po zahájení léčby methylfenidátem. Celkově pro všechna exponovaná časová období nebylo zaznamenáno významné riziko infarktu myokardu (1,33, 0,90 až 1,98). Nebylo zaznamenáno žádné významné zvýšené riziko hypertenze, ischemické cévní mozkové příhody nebo srdečního selhání .
U jiných stimulancií CNS, jako je modafinil a methylfenidát, bylo také vzácně hlášeno, že způsobují časté předčasné komorové kontrakce . Zhang et al. prokázali, že pacienti s dlouhým QT syndromem, zejména muži, měli při léčbě léky ADHD vyšší riziko nepříznivých srdečních příhod během sledování. Stimulancia významně nezměnila průměrný QTc interval. U malé části jedinců ve studijní kohortě však došlo k nárůstu QTc o 30-60 milisekund na více než 470-500 milisekund .
Tři nejdůležitější observační studie provedené na dospělých, které se zabývají tím, zda jsou stimulační a nestimulační léky na předpis spojeny s nežádoucími kardiovaskulárními příhodami, provedli Holick et al, Schelleman et al a Habel et al . Holick et al. provedli svou studii na odpovídajícím souboru 21 606 osob, které začaly užívat stimulační léky na ADHD, 21 606 osob, které začaly užívat atomoxetin, a 42 993 osob odpovídajícího věku a pohlaví v obecné populaci (starší 18 let nebo rovné 18 let) v letech 2003-2006. Ve své sekundární analýze pozorovali zvýšené riziko pouze tranzitorní ischemické ataky, nikoliv však cévní mozkové příhody, u dospělých osob zahajujících léčbu ADHD ve srovnání s obecnou populací. Na rozdíl od primární analýzy však nebyla kohorta obecné populace porovnána s kombinovanou kohortou uživatelů atomoxetinu a stimulancií na předpis pomocí propensity matching .
Schelleman et al. porovnali 43 999 nových uživatelů methylfenidátu se 175 955 neuživateli u dospělých (starších nebo rovných 18 let) a uvedli, že methylfenidát je spojen s 1,8násobným zvýšením rizika náhlé smrti nebo komorové arytmie, ale podobný trend nebyl zaznamenán u cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo kombinované cévní mozkové příhody/infarktu myokardu. Nevýhodou této studie bylo, že primární analýzy byly upraveny pouze podle věku a zdroje dat. Bylo zjištěno menší, ale významně zvýšené riziko náhlé smrti, komorové arytmie a úmrtí ze všech příčin, podobně jako v primárních analýzách, s následnými analýzami s použitím propensity skóre k odstranění matoucích faktorů .
Nejrozsáhlejší a největší ze tří studií u dospělých provedených Habel et al. nezaznamenala žádné zvýšené riziko infarktu myokardu, náhlé srdeční smrti a cévní mozkové příhody u 150 359 dospělých uživatelů stimulancií ADHD na předpis během krátké mediánové expozice (0,33 roku) ve srovnání s 292 839 neuživateli u dospělých ve věku 25 až 64 let. Statistické výsledky překvapivě naznačily, že léky ADHD mají protektivní účinek s ohledem na závažné kardiovaskulární následky, což je podle samotných autorů biologicky nepravděpodobné a s největší pravděpodobností by se dalo přičíst zkreslení „efektem zdravého uživatele“ . Soubor pacientů ve výše uvedených třech observačních studiích byl ve srovnání s randomizovanou klinickou studií méně selektivní, ale rozhodně zdravější než obecná dospělá populace s ADHD. Největším omezením studie Habela et al. je zohlednění pouze závažných kardiovaskulárních příhod, které navzdory velkému vzorku tlumilo absolutní závěr.
Tyto výsledky byly podobné dvěma dalším studiím, které byly provedeny u dětí a mladých dospělých. McCarthy et al. neprokázali žádné zvýšení rizika náhlé smrti v souvislosti se stimulancii a atomoxetinem u pacientů ve věku 2-21 let . Cooper et al. provedli retrospektivní kohortovou studii u dětí a mladých dospělých ve věku 2-24 let a prokázali, že u současných uživatelů léků ADHD není zvýšené riziko závažných kardiovaskulárních příhod, ačkoli horní hranice 95% intervalu spolehlivosti naznačuje, že nelze vyloučit zdvojnásobení rizika. Absolutní velikost takového zvýšeného rizika by však byla nízká .
Obavy o bezpečnost v souvislosti s užíváním stimulancií na předpis se čas od času řídí vládní regulační politikou. Současná klinická doporučení zdůrazňují potřebu posoudit osobní a rodinnou kardiální anamnézu pacienta před zahájením farmakoterapie ADHD, přičemž je třeba dávat pozor na abnormální kardiovaskulární anamnézu (např. předčasné náhlé/neočekávané úmrtí u dětí nebo mladých dospělých, klinicky významné arytmie, prodloužený QT syndrom, hypertrofickou kardiomyopatii a Marfanův syndrom) . HR a tlak by měly být měřeny před zahájením léčby a rutinně během léčby. Všeobecný EKG screening se neukázal jako nákladově efektivní, protože neprokázal žádný přírůstkový přínos v prevenci náhlé srdeční smrti u dětí s ADHD . Vyšetření EKG a konzultace s kardiologem se doporučuje u pacientů s ADHD, kteří mají pozitivní anamnézu strukturálních srdečních abnormalit, a přestože základní EKG před zahájením léčby ADHD považuje ACC/AHA za rozumné , Americká pediatrická akademie jej neschvaluje .
Naše kazuistika je první zprávou o AMI a fibrilaci síní u dospělého, který užíval krátkodobě působící směsné amfetaminové soli bez úmyslu předávkování nebo zneužití, pokud je nám známo. Pacient snížil svou dřívější dávku 20 mg směsných amfetaminových solí dvakrát denně na 20 mg jednou denně. V den prezentace však užil vyšší než svou celkovou denní dávku směsných amfetaminových solí. Časová souvislost AMI a fibrilace síní s vyšší než obvyklou dávkou směsných amfetaminových solí činí amfetaminy nejpravděpodobnější etiologií. Je obtížné určit, zda se fibrilace síní vyskytla samostatně, nebo byla zhoršena vyšší než obvyklou dávkou stimulantu. Současné užívání alkoholu se stimulancii mohlo mít aditivní účinky. Enzymy cytochromu P450 v játrech se podílejí na metabolismu alkoholu i amfetaminu. Alkohol soutěží s amfetaminem o metabolismus v játrech, a proto může zvyšovat biologickou dostupnost amfetaminu
U dospělého uživatele stimulancií může být při absenci kardiovaskulárních rizikových faktorů dominantní příčinou AMI koronární vazospazmus, ať už epikardiální nebo mikrovaskulární. Takoví pacienti se obvykle prezentují atypickou bolestí na hrudi. Diagnóza AMI zahrnuje elevaci biomarkerů myokardiální nekrózy, ischemické příznaky a změny EKG. Management těchto pacientů se řídí klinickým obrazem a úvodními zobrazovacími vyšetřeními použitými k posouzení funkce levé komory a koronární průchodnosti. U osob s přetrvávající bolestí na hrudi, hemodynamickou nestabilitou a stoupajícími hladinami troponinu je třeba postupovat individuálně.
Dospělé ADHD významně poškozuje a užívání stimulancií CNS mezi dospělými stoupá. Je pravděpodobné, že v příštích letech bude stále větší počet nezdravé dospělé populace s ADHD vystaven léčbě CNS stimulancii. Definitivní závěry týkající se celkové kardiovaskulární bezpečnosti těchto látek nelze v současné době učinit u pacientů s různým rizikem kardiovaskulárních onemocnění nebo ve vztahu k chronické expozici léčbě. V současné době je k dispozici méně údajů, kterými by se mohla řídit a informovat klinická praxe u mnoha dospělých pacientů s ADHD a souběžným kardiovaskulárním onemocněním a/nebo rizikovými faktory.
4. Závěr
Probíhající diskuse o kardiovaskulární bezpečnosti těchto léků tu zůstává a podtrhuje náročnost přesvědčivého stanovení bezpečnosti a potřebu hodnocení rizika v kontextu vyvíjející se klinické praxe. Perspektivní vědecká šetření by měla zahrnovat systémové kardiovaskulární monitorování v klinických studiích, rozsáhlejší a dlouhodobější kardiovaskulární studie a rozsáhlé epidemiologické studie, které by pomohly získat přehled s ohledem na krátkodobý i dlouhodobý kardiovaskulární dopad stimulancií CNS u dospělých s ADHD.
Souhlas
Souhlas pacienta se zveřejněním této práce byl získán.
Zveřejnění
B. H. Curry je vedoucím autorem.
Konkurenční zájmy
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací této práce nedošlo ke střetu zájmů.
Konkurenční zájmy
.