Španělské dobývání a kolonizace Salvadoru začala v roce 1524 příchodem výpravy z Guatemaly vedené Pedrem de Alvaradem. Alvaradova vojska narazila na rozhodný odpor kmene Nahua, Pipilů, který obýval velkou část oblasti západně od řeky Lempa. Díky lepší taktice a výzbroji se však Španělům podařilo proniknout až k hlavnímu městu Pipilů Cuscatlánu. Alvarado se brzy vrátil do Guatemaly, ale druhá výprava v roce 1525 založila nedaleko Cuscatlánu španělské město San Salvador. Pipilští bojovníci však donutili španělské osadníky k ústupu a komunita byla několikrát přesídlena, než se v roce 1528 natrvalo usadila.
Město San Salvador poté sloužilo jako hlavní město stejnojmenné provincie, která zahrnovala většinu východních tří čtvrtin území dnešního Salvadoru. Oblast na západě (zahrnující dnešní oblasti Sonsonate, Santa Ana a Ahuachapán), kterou Pipilové nazývali Izalcos, byla v roce 1558 uspořádána jako autonomní provincie Sonsonate a jako součást Salvadoru byla začleněna až v roce 1823.
Území, které mělo tvořit Salvador, se stalo zemědělským srdcem generálního kapitanátu Guatemaly. Ačkoli většina obyvatel byla nucena spoléhat na samozásobitelské zemědělství, šťastnější Španělé našli bohatství ve vývozu nejrůznějších místních produktů, z nichž všechny zažívaly období „rozkvětu a úpadku“. V 16. století bylo nejdůležitějším zdrojem bohatství kakao. Rostoucí konkurence z jiných kolonií vedla do roku 1590 k výraznému poklesu příjmů z kakaa a následující století bylo pro region jednoznačně obdobím stagnace. Oživení v 17. století přišlo v důsledku zvýšeného vývozu indiga.
Obchod s indigem vedl k rozvoji poměrně sofistikované formy komerčního zemědělství a ke vzniku velkých panství provozovaných rodinami, jejichž členové hráli vedoucí roli v provinčních záležitostech. Pro domorodé obyvatelstvo však rozmach obchodu s indigem znamenal především další zátěž pro již tak vyčerpanou pracovní sílu.