Lidské chřipkové viry se replikují téměř výhradně v dýchacích cestách, přesto se u infikovaných osob mohou vyskytnout i gastrointestinální příznaky, jako je zvracení a průjem. U myší dochází k poškození střev v nepřítomnosti virové replikace a je důsledkem virové deplece střevní mikroflóry.
Intranazální inokulace myší kmenem PR8 chřipkového viru vede k poškození plic i střevního traktu, které je doprovázeno mírným průjmem. Zatímco virus chřipky se zřetelně replikuje v plicích infikovaných myší, ve střevním traktu nebyla pozorována žádná replikace. K poškození střeva tedy dochází v nepřítomnosti virové replikace.
Replikace viru chřipky v plicích myší byla spojena se změnou populací bakterií ve střevě. Snížil se počet segmentovaných vláknitých bakterií (SFB) a Lactobacillus/Lactococcus, zatímco se zvýšil počet Enterobacteriaceae, včetně E. coli. Vyčerpání střevních bakterií léčbou antibiotiky nemělo žádný vliv na poškození plic vyvolané virem, ale chránilo střevo před poškozením. Přenos Enterobacteriaceae z myší infikovaných virem do neinfikovaných zvířat vedl k poškození střeva, stejně jako intragastrické očkování myší E. coli.
Aby autoři pochopili, proč může infekce virem chřipky v plicích změnit střevní mikroflóru, zkoumali imunitní buňky ve střevě. Zjistili, že u myší s nedostatkem cytokinu IL-17A, který je produkován pomocnými T-lymfocyty Th17, nedošlo po infekci virem chřipky k poškození střev. U těchto zvířat však došlo k poškození plic.
Th17 buňky jsou typem pomocných T buněk (mezi další patří pomocné T buňky Th1 a Th2), které jsou důležité pro mikrobiální obranu na epiteliálních bariérách. Této funkce dosahují částečně produkcí cytokinů, včetně IL-17A. Zdá se, že buňky Th17 hrají roli při střevním poškození způsobeném infekcí plic virem chřipky. Počet buněk Th17 ve střevě myší se po infekci virem chřipky zvýšil, nikoli však v játrech nebo ledvinách. Podání protilátky proti IL-17A myším navíc snížilo střevní poškození.
Existuje vztah mezi střevním mikrobiomem a buňkami Th17. U myší léčených antibiotiky nedošlo po infekci virem chřipky ke zvýšení počtu buněk Th17 ve střevě. Když byly střevní bakterie z myší infikovaných virem chřipky přeneseny do neinfikovaných zvířat, zvýšila se hladina IL-17A. Tento účinek nebyl pozorován, pokud byla přijímající zvířata léčena antibiotiky.
Klíčovou otázkou je, jak infekce virem chřipky v plicích ovlivňuje střevní mikrobiotu. Chemokin CCL25, produkovaný střevními epiteliálními buňkami, přitahuje lymfocyty z plic do střeva. Produkce CCL25 ve střevě se u myší infikovaných chřipkovým virem zvýšila a léčba myší protilátkou proti tomuto cytokinu snížila poškození střeva a zablokovala změny ve střevním mikrobiomu.
Pomocné T lymfocyty, které jsou do střeva rekrutovány chemokinem CCL25, produkují chemokinový receptor zvaný CCR9. Počet těchto CCR9 pozitivních Th buněk se zvýšil v plicích a střevě myší infikovaných virem chřipky. Když byly pomocné T-lymfocyty z myší infikovaných virem přeneseny do neinfikovaných zvířat, naváděly se do plic; po infekci virem se nacházely i ve střevě.
Jak ovlivňují CCR9 pozitivní Th-buňky z plic střevní mikroflóru? Viníkem je zřejmě interferon gama, který produkují Th buňky pocházející z plic. U myší s nedostatkem interferonu gama vede virová infekce ke sníženému poškození střev a normálním hladinám IL-17A. CCR9 pozitivní Th buňky odvozené z plic jsou zodpovědné za zvýšený počet Th17 buněk ve střevě prostřednictvím cytokinu IL-15.
Tyto výsledky ukazují, že infekce plic chřipkovým virem vede k produkci CCR9 pozitivních Th buněk, které migrují do střeva. Tyto buňky produkují interferon gama, který mění střevní mikrobiom. Počet Th17 buněk ve střevě se zvyšuje, což vede ke střevnímu poškození. Změněný střevní mikrobiom také stimuluje produkci IL-15, který zase zvyšuje počet Th17 buněk.
Bylo navrženo, že všechny slizniční povrchy jsou propojeny společným, vzájemně propojeným slizničním imunitním systémem. Výsledky prezentované v této studii jsou v souladu s komunikací mezi plicní a střevní sliznicí. Mezi další příklady společného slizničního imunitního systému patří prevence astmatu u myší bakterií Helicobacter pylori v žaludku a vaginální ochrana proti infekci virem herpes simplex typu 2, kterou poskytuje intransální imunizace.
Vysvětlují tyto výsledky gastrointestinální příznaky, které mohou doprovázet chřipku u lidí? Odpověď není jasná, protože infekce myší chřipkou PR8 je velmi umělý model infekce. Mělo by být možné odebrat vzorky lidského střevního obsahu a zjistit, zda změny pozorované u myší ve střevním mikrobiomu, buňkách Th17 a produkci interferonu gama jsou pozorovány také při chřipkové infekci plic.
.