od Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr. Mathur je docentem medicíny na Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, Kalifornie.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstrakt
Metformin je široce předepisovaný lék pro léčbu diabetu a často se používá off label pro léčbu prediabetu a inzulinové rezistence. Kromě svého primárního použití je u metforminu často uváděn jeho přínos při snižování tělesné hmotnosti. Tento článek podává přehled o konceptu inzulínové rezistence ve vztahu k tělesné hmotnosti a o účincích meforminu na tělesnou hmotnost u podskupin pacientů s diabetem a bez diabetu.
Úvod
Inzulín je anabolický zásobní hormon produkovaný beta buňkami bazálně i pulzně v reakci na příjem potravy. Inzulin má zásadní význam pro to, aby buňky mohly přijímat a využívat glukózu. Inzulín také reguluje glukoneogenezi spolu s procesy, jako je syntéza bílkovin a lipogeneze.
Když jsme se vyvíjeli, podle teorie byl inzulín nezbytný, protože jsme žili životem plným hodování a hladovění. Ti, kteří dokázali ukládat kalorie, měli výhodu pro přežití, a proto měl inzulin významnou evoluční roli. Kde a kdy se tedy inzulín stal špatnou věcí? Pravděpodobně ve stejné době, kdy se naše evoluční prostředí trochu změnilo. V dnešní době je běžné vydržet tři hodiny bez jídla, a už vůbec ne tři dny! A tak to, co bylo kdysi adaptivní, je nyní maladaptivní, protože nadále ukládáme stejně jako naši předkové. Naše prostředí se změnilo rychleji než naše genetika.
Inzulinová rezistence je zhoršená reakce na endogenní nebo exogenní inzulin v buňkách, tkáních (zejména kosterním svalstvu a tukové tkáni), játrech nebo v celém těle. Mnoho badatelů se domnívá, že inzulinová rezistence je důležitým faktorem při vzniku metabolického syndromu.
Insulinová rezistence ovlivňuje několik orgánových systémů a předurčuje pacienty k několika metabolickým poruchám. Souvislosti mezi inzulinovou rezistencí a dalšími aspekty metabolického syndromu, jako je dyslipidemie, hypertenze, protrombotický stav a intolerance glukózy, jsou složité. Inzulínová rezistence může k těmto stavům přispívat přímo nebo nepřímo.
Je důležité si uvědomit, že inzulínová rezistence předchází diabetu o mnoho let. Za předpokladu, že metabolické účinky inzulínové rezistence jsou ve hře roky před číselnou diagnózou diabetu, je snadné pochopit, jak se fyziologické poruchy mohou objevit před jakýmkoli uvědoměním si metabolického rozvratu.
Léčba inzulínové rezistence
Existuje mnoho způsobů léčby inzulínové rezistence. Rozsáhlá studie nazvaná Diabetes Prevention Program (DPP) se týkala 3 200 pacientů s poruchou glukózové tolerance a randomizovala je na placebo životní styl nebo metformin. Autoři této přelomové studie zaznamenali následující:
1. Intenzivní intervence v oblasti životního stylu snížila rozvoj diabetu o 58 %
2. Metformin snížil rozvoj diabetu o 31 %
3. Životní styl (aby se na něj nezapomnělo a nebyl překonán) byl v prevenci rozvoje diabetu účinnější než samotný metformin
Metformin a inzulínová rezistence
Řada badatelů se zabývala metforminem jako léčbou snižování hmotnosti, zejména v přítomnosti inzulínové rezistence.
Metformin je biguanid, perorální diabetický přípravek používaný často jako první linie léčby diabetu. Zlepšuje hyperglykémii především díky potlačení jaterní produkce glukózy (jaterní glukoneogeneze) prostřednictvím aktivace AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK), jaterního enzymu, který hraje důležitou roli v inzulínové signalizaci, energetické bilanci celého těla a metabolismu glukózy a tuků.
Kromě potlačení jaterní produkce glukózy metformin zvyšuje citlivost na inzulin, zvyšuje periferní příjem glukózy, zvyšuje oxidaci mastných kyselin a snižuje vstřebávání glukózy z gastrointestinálního traktu. Zvýšená periferní utilizace glukózy může být způsobena lepší vazbou inzulinu na inzulinové receptory. Svou roli pravděpodobně hraje také AMPK, protože podávání metforminu zvyšuje aktivitu AMPK v kosterním svalstvu. Je známo, že AMPK způsobuje nasazení glukózového transportéru GLUT4 na plazmatickou membránu, což vede k absorpci glukózy nezávislé na inzulínu.
Metformin a tělesná hmotnost u diabetu 2. typu
Tabulka 1 obsahuje seznam randomizovaných, kontrolovaných studií, které zkoumaly tělesnou hmotnost osob s diabetem 2. typu suboptimálně kontrolovaným dietou. Všechny studie v této tabulce jsou delší než šest měsíců. Přelomová studie UKPDS zřejmě naznačuje, že metformin má přínos spíše v nepřibírání na váze než v jejím snižování. V tabulce 2 je uvedena studie Diabetes Progression and Outcomes. Jak je patrné, zatímco u rosiglitazonu dochází k významnému nárůstu hmotnosti, vliv metforminu na hmotnost je zanedbatelný. Celkově nic nenasvědčuje tomu, že by metforminem docházelo k nárůstu hmotnosti. Nicméně také máloco svědčí o výrazném nebo významném úbytku hmotnosti ve skupinách, které dostávaly metformin, ve srovnání s placebem.
Co můžeme vyvodit o metforminu pro kontrolu hmotnosti u diabetické populace? Jako doplněk k jiné léčbě diabetu může metformin zmírnit přírůstek hmotnosti pozorovaný u thiazolidindionů (TZD) a sulfonylurey. Můžeme také vyvodit závěr, že jako doplněk inzulínu může metformin zmírnit přírůstek hmotnosti spojený s užíváním inzulínu (možná částečně snížením dávky inzulínu zlepšením citlivosti).
Metformin a tělesná hmotnost u jedinců bez diabetu
Jaká je role metforminu při kontrole tělesné hmotnosti u jedinců bez diabetu? Tabulka 2 uvádí několik větších studií, které se touto problematikou zabývaly u osob s obezitou po dobu studie delší než šest měsíců. První studií je studie Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study. Do této studie bylo zařazeno 324 pacientů s poměrem pas/boky >0,95 u mužů a >0,80 u žen jako náhradním ukazatelem inzulinové rezistence. Subjekty byly randomizovány k nízké dávce metforminu 850 mg denně nebo k placebu po dobu jednoho roku. Údaje ukázaly trend k prospěchu ve skupině s metforminem.
Druhá studie v tabulce 2 se zabývala 150 ženami s indexem tělesné hmotnosti (BMI)>30mg/m2 a třetí studie se zabývala muži a ženami s morbidní obezitou. Tyto studie byly krátké a málo početné, ale prokázaly snížení tělesné hmotnosti při užívání metforminu.
Tabulka 3 uvádí subjekty bez diabetu s poruchou glukózové tolerance (IGT). Studie DPP zahrnovala populaci více než 3 000 subjektů s IGT a průměrným BMI 34 kg/m2 s uvedenými přínosy. V tříleté čínské studii nebyl pozorován žádný účinek. Poslední studií uvedenou v tabulce 3 je švédská studie, která prokázala určitý přínos metforminu při snižování hmotnosti, ten však nebyl statisticky významný.
Upozornění: Metformin a hmotnost u žen se syndromem polycystických vaječníků
V podskupině žen se syndromem polycystických vaječníků (PCOS) některé studie prokázaly přínos až šestiprocentního snížení hmotnosti oproti placebu; když však byl proveden systematický přehled literatury, ze 13 randomizovaných, kontrolovaných studií u žen s PCOS žádná neprokázala celkový příznivý účinek metforminu na snížení hmotnosti. Bez ohledu na to se zdá, že přínos je větší, pokud se užívá více než 1500 mg metforminu denně a pokud je délka léčby delší než osm týdnů. V podskupině žen s PCOS, tedy u těch s obezitou, které užívají vysoké dávky metforminu déle než dva měsíce, se tedy může projevit přínos pro snížení hmotnosti. To je třeba ještě prokázat ve větších studiích, protože analýza podskupiny je příliš malá na to, aby bylo možné říci definitivní
Co můžeme vyvodit o metforminu pro kontrolu hmotnosti u nediabetické populace? Přestože použití metforminu u nediabetické populace je přínosné (např. pro prevenci diabetu 2. typu), neexistují přesvědčivé důkazy pro použití metforminu ke kontrole tělesné hmotnosti u nediabetické populace. Výhradu lze nalézt u žen s obezitou a PCOS na dlouhodobé léčbě.
Shrnutí
Metformin je široce používaný lék pro léčbu diabetu a off-label léčbu prediabetu, metabolického syndromu a inzulinové rezistence. Přestože je při užívání metforminu pozorována prevence diabetu u vysoce rizikové populace, zdá se, že starý standard v podobě úpravy životního stylu je účinnější.
Metformin sice zůstává základem léčby diabetu a často se používá jako lék první volby. Celkově se zdá, že metformin je relativně hmotnostně neutrální lék, s určitými důkazy o mírném účinku na snížení hmotnosti. Zdá se, že metformin zmírňuje přírůstek hmotnosti, který je pozorován u jiných přípravků používaných k léčbě diabetu. V současné době se zdá, že použití metforminu jako primárního přípravku na snížení hmotnosti u nediabetické populace není u většiny subpopulací opodstatněné. Výjimkou mohou být ženy s PCOS.
Poděkování
Tento článek je součástí série článků publikovaných v časopise Bariatric Times, které vycházejí z přednášek prezentovaných na konferenci „Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity“, pořádané Cedars Sinai Medical Center dne 22. října 2010.
1. Článek je součástí série článků publikovaných v časopise Bariatric Times. Timar O, Sestier F, Levy E. Metabolický syndrom X: přehled. Can J Cardiol. 2000;16:779-789.
2. Grundy SM. Hypertriglyceridémie, inzulinová rezistence a metabolický syndrom. Am J Cardiol. 1999;83(9B):25F-29F.
3. Consensus Development Conference on Insulin Resistance. 5.-6. listopadu 1997. Americká diabetologická asociace. Diabetes Care. 1998 21:310-314.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: Baseline characteristics of the randomized cohort. Diabetes Care. 2000;23:1619–1629.
5. Tankova T. Současné indikace k léčbě metforminem. Rom J Intern Med. 2003;41:215-225.
6. Grisouard J, Timper K, Radimerski TM, et al. Mechanisms of metformin action on glucose transport and metabolism in human adipocytes. Biochem Pharmacol. 2010;80(11):1736-1745.
7. Correia S, Carvalho C, Santos MS, et al. Mechanisms of action of metfromin in type 2 diabetes and associated complications: an overview. Mini Rev Med Chem. 2008;8(13):1343-1354.
8. Vliv intenzivní kontroly glykémie metforminem na komplikace u pacientů s diabetem 2. typu s nadváhou (UKPDS 34). Skupina UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Lancet. 1998;352(9131):854–865.
9. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glykemická životnost rosiglitazonu, metforminu nebo glyburidu v monoterapii. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
10. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper body fat distribution BIGPRO study group. Diabetes Care. 1996;19:920–926.
11. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti sibutraminu, orlistatu a metforminu při léčbě obezity. Diabetes Obes Metab. 2002;4:49–55.
12. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et al. Metformin snižuje hmotnost, centripitální obezitu, inzulin, leptin a cholesterol v lipoproteinech o nízké hustotě u nediabetických, morbidně obézních osob s body mass indexem vyšším než 30. Metabolismus. 2001;50:856–861.
13. Yang Wenying, Lin Lixiang, Qi Jinwu, et al. The preventive effect of acarbose and metformin on the progression to diabetes mellitus in the IGT population: a 3 year multicenter prospective study. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131–135.
14. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, et al. Metabolické účinky metforminu u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí. Diabet Med. 2001;18:578–583.
15. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, et al. Randomizovaná, 48týdenní, placebem kontrolovaná studie intenzivní úpravy životního stylu a/nebo léčby metforminem u žen s nadváhou a syndromem polycystických vaječníků: pilotní studie. Fertil Steril. 2004;82:421–429.
16. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin u syndromu polycystických vaječníků: systematický přehled a metaanalýza. BMJ. 2003;327(7421):951-953.
Štítky: inzulínová rezistence, klíčová slova metformin, obezita
Kategorie: Inzulínová rezistence: Kategorie: Minulé články, Přehled