Molekula měsíce
| podle kategorie | podle data | podle Název |
Buněčný receptor pro inzulín pomáhá řídit využití glukózy buňkami
Stáhněte si obrázek TIFF ve vysoké kvalitě
Buňky v celém těle jsou z velké části poháněny glukózou, která je dodávána krevním oběhem. K řízení tohoto procesu slouží složitý signalizační systém, který zajišťuje, aby byla glukóza dodávána v případě potřeby a ukládána v případě jejího přebytku. V centru tohoto signalizačního systému jsou dva hormony, inzulin a glukagon. Když hladina glukózy v krvi klesne, alfa buňky ve slinivce břišní uvolní glukagon, který pak stimuluje jaterní buňky k uvolňování glukózy do oběhu. Když hladina glukózy v krvi naopak stoupá, beta buňky ve slinivce břišní uvolňují inzulín, který podporuje příjem glukózy pro metabolismus a skladování. Oba hormony jsou malé bílkoviny, které jsou rozpoznávány receptory na povrchu buněk.
Přenos signálu
Receptor pro inzulin je velká bílkovina, která se váže na inzulin a předává jeho zprávu do buňky. Má několik funkčních částí. Dvě kopie řetězců bílkoviny se spojují na vnější straně buňky a vytvářejí místo receptoru, které se váže na inzulin. To je přes membránu spojeno se dvěma tyrozinkinázami, které jsou zde zobrazeny dole. Když inzulin není přítomen, jsou drženy v omezené poloze, ale když se inzulin naváže, tato omezení se uvolní. Nejprve se navzájem fosforylují a aktivují a poté fosforylují další proteiny v signální síti uvnitř buňky. Protože je celý receptor tak flexibilní, vědci určili jeho strukturu z několika částí: část vážící inzulin je zde znázorněna z PDB záznamu 3loh , transmembránový segment z 2mfr a tyrozinkináza z 1irk .
Když se něco pokazí
Problémy s inzulinovou signalizací mohou narušit správné řízení hladiny glukózy v krvi, což vede k rozšířenému onemocnění diabetes mellitus. Existují dva běžné způsoby, jak k tomu dochází. Diabetes I. typu je způsoben problémy s inzulinem: v některých případech jsou buňky slinivky břišní, které produkují inzulin, zničeny autoimunitou a v jiných případech je inzulin zmutovaný a neaktivní. K tomu často dochází již v raném věku a vyžaduje to léčbu inzulinem, který chybějící inzulin nahradí. Naproti tomu cukrovka II. typu se nejčastěji objevuje v pozdějším věku a je způsobena získanou rezistencí vůči působení inzulinu na jeho receptor. Podrobnosti jsou složité a zahrnují fosforylaci receptoru a jeho substrátů, čímž se mění jejich působení při inzulínové signalizaci. Stav se léčí pečlivou pozorností věnovanou dietě, životnímu stylu a lékům.
Vazba inzulinu
Stáhnout obrázek TIFF ve vysoké kvalitě
Předpokládá se, že když se inzulin naváže na receptor, způsobí změnu tvaru, která se šíří uvnitř buňky a aktivuje tyrozinkinázy. Podrobnosti jsou stále záhadou a oblastí aktivního výzkumu. Nedávná struktura inzulinu navázaného na část receptoru (inzulin zde znázorněn červeně z položky PDB 3w14 ) vkládá do skládačky další dílek. Překvapivě se inzulin váže na vnější okraj receptoru a obvykle se váže pouze na jednu stranu symetrického receptoru.
Zkoumání struktury
- Obrázek
- JSmol 1
Tyrosinkinázová část receptoru je sama o sobě dynamický protein s mnoha pohyblivými částmi. Aktivní místo se váže na ATP a využívá ho k fosforylaci svých cílů. V neaktivním stavu (na obrázku vlevo, položka PDB 1irk ) se v aktivním místě váže pohyblivá smyčka (v jasně tyrkysové barvě), která blokuje jeho činnost. Když je receptor aktivován, několik tyrozinů (zelené) na této smyčce je fosforylováno, což způsobí, že se vyklopí z aktivního místa a umožní vstup ATP (purpurové) (zobrazeno vpravo, položka PDB 1ir3 ). Ostatní signální proteiny (malý peptid z jednoho z nich je znázorněn růžově) se poté naváží a jsou fosforylovány na svých tyrozinových aminokyselinách. Chcete-li tyto dvě struktury prozkoumat podrobněji, klikněte na obrázek pro interaktivní JSmol.
Témata k další diskusi
- K určení, která část receptoru je obsažena v jednotlivých položkách PDB, můžete použít zobrazení vlastností proteinu pro inzulinový receptor v RCSB PDB.
- Několik struktur části molekuly vázající inzulin, včetně položky 3loh, bylo určeno připojením protilátek k receptoru a krystalizací komplexu. Při vizualizaci těchto struktur nezapomeňte ignorovat protilátky, protože se nepodílejí na biologické funkci molekuly.
- Existuje mnoho vynikajících internetových zdrojů, kde se můžete dozvědět o diabetu, například stránka Světové zdravotnické organizace a Diapedia.
Související zdroje PDB-101
- Další informace o inzulínovém receptoru
- Prohlížet buněčnou signalizaci
- Prohlížet diabetes
- 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Solution structure of the transmembrane domain of the insulin receptor in detergent micelles. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
- S. R. Hubbard (2013) Insulinový receptor: prototypická i atypická receptorová tyrozinkináza. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
- 3w14: J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 241-245.
- C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) The insulin receptor changes conformation in unforeseen ways on ligand binding: sharpening the picture of insulin receptor activation. Bioessays 35, 945-954.
- K. D. Copps & M. F. White (2012) Regulace citlivosti na inzulin pomocí serinové/treoninové fosforylace substrátových proteinů inzulinového receptoru IRS1 a IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
- C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontiers in Endocrinology 2:76, 1-11.
- 3loh: B. J. Smith, K. Huang, G. Kong, S. J. Chan, S. Nakagawa, J. G. Menting, S. Q. Hu, J. Whittaker, D. F. Steiner, P. G. Katsoyannis, C. W. Ward, M. A. Weiss & M. C. Lawrence (2010) Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for the design of peptide agonists. Proceedings of the National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
- 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Crystal structure of the activated insulin receptor tyrosine kinase in complex with peptide substrate and ATP analog. EMBO Journal 16, 5572-5581.
- 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. Hendrickson (1994) Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor. Nature 372, 746-754.
Únor 2015, David Goodsell
doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2
.