Informace pro spotřebitele

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Mechanismus účinku.

Valaciklovir se u člověka rychle a téměř úplně přeměňuje na aciklovir, pravděpodobně enzymem valaciklovir hydroláza. Aciklovir je specifický inhibitor herpetických virů, s in vitro aktivitou proti virům herpes simplex (HSV) typu I a typu II (IC50 0,1-3,0 mikromolárů), viru varicella zoster (VZV) (IC50 1,6-5,1 mikromolárů) a lidskému cytomegaloviru (HCMV) (IC50 10 až > 200 mikromolárů). Aciklovir inhibuje syntézu DNA herpetického viru, jakmile je fosforylován na aktivní trifosfátovou formu. První fáze fosforylace vyžaduje aktivitu enzymu specifického pro virus, thymidinkinázy u buněk infikovaných HSV a VZV nebo proteinkinázy u buněk infikovaných HCMV. Tento požadavek na aktivaci acikloviru enzymem specifickým pro virus do značné míry vysvětluje jeho jedinečnou selektivitu. Proces fosforylace je dokončen (přeměna z mono- na trifosfát) buněčnými kinázami. Trifosfát acikloviru kompetitivně inhibuje virovou DNA polymerázu a inkorporace tohoto nukleosidového analogu vede k obligátní terminaci řetězce, zastavení syntézy virové DNA, a tím k zablokování replikace viru.

Farmakodynamické účinky.

Farmakodynamika/rozvoj rezistence.

Rezistence na aciklovir je obvykle způsobena fenotypem s deficitem tymidinkinázy. Na zvířecích modelech se zdá, že tento fenotyp snižuje virovou zdatnost a patogenitu. Zřídka byla popsána snížená citlivost na aciklovir v důsledku jemných změn buď v thymidinkináze viru, nebo v DNA polymeráze. Virulence těchto variant na zvířecích modelech se podobá virulenci divokého typu viru.
Rezistence HSV a VZV vůči acikloviru vzniká stejnými mechanismy. Ačkoli většina mutantů rezistentních k acikloviru dosud izolovaných od imunokompromitovaných pacientů byla shledána jako mutanty s deficitem TK, byly izolovány i další mutanty zahrnující virový gen TK (částečný TK a pozměněný TK) a DNA polymerázu. TK negativní mutanty mohou u imunokompromitovaných pacientů způsobit závažné onemocnění. Možnost virové rezistence k valacikloviru (a tedy i k acikloviru) je třeba zvážit u pacientů, kteří během léčby vykazují špatnou klinickou odpověď.

Infekce herpes zoster.

Ve dvojitě zaslepené randomizované studii u imunokompetentních pacientů ve věku 50 let a starších s herpes zoster (n = 1141) byly porovnávány dvě dávky valacikloviru s aciklovirem. Všichni pacienti byli léčeni do 72 hodin od výskytu vyrážky. Valaciklovir v dávce 1 g třikrát denně po dobu sedmi dnů dosáhl ve srovnání s aciklovirem statisticky významného zkrácení doby trvání bolesti spojené se zosterem (což je součet akutní bolesti a postherpetické neuralgie) a doby trvání postherpetické neuralgie. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi těmito třemi léčebnými postupy, pokud jde o vymizení vyrážky. Viz tabulka 9.

Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v délce trvání bolesti spojené se zosterem, pokud byla léčba zahájena do 48 hodin nebo 72 hodin. U pacientů léčených do 48 hodin od vzniku vyrážky bylo zjištěno rychlejší hojení, měřeno dobou trvání tvorby nových lézí a dobou do vzniku krust nebo zhojení 50 % nebo více lézí. Většího přínosu je tedy dosaženo, pokud je léčba zahájena do 48 hodin. Viz obrázek 1.
Ve druhé, placebem kontrolované studii u pacientů mladších 50 let (n = 399) byl průkaz účinnosti omezen na malé zkrácení průměrné doby do ukončení tvorby nových lézí. U ostatních výsledků herpes zoster v této věkové skupině nebyl prokázán žádný významný účinek. Nicméně příležitostní mladší pacienti s těžkým herpes zoster mohou mít z léčby valaciklovirem prospěch. U mladších pacientů má herpes zoster obvykle mírnější průběh.
U oftalmologického zosteru bylo prokázáno, že perorální aciklovir snižuje výskyt stromální keratitidy a výskyt i závažnost přední uveitidy, nikoli však jiné oční komplikace nebo akutní bolest. Doporučená dávka valacikloviru vytváří vyšší plazmatické koncentrace acikloviru než ty, které jsou spojeny s těmito příznivými účinky.

Opařeniny (herpes labialis).

Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie u 1 856 zdravých imunokompetentních dospělých a dospívajících (≥ 12 let) s anamnézou opakujících se oparů. Pacienti sami zahájili léčbu při prvních příznacích a před jakýmikoliv příznaky oparu. Většina pacientů zahájila léčbu do dvou hodin od začátku příznaků.
Dvě studie zkoumaly na základě klinického vyšetření délku trvání epizody a prevenci/blokování rozvoje léze oparu jako diametrálně odlišné primární a sekundární cílové ukazatele.
Pacienti byli randomizováni do tří skupin: valaciklovir 2 g dvakrát denně po dobu jednoho dne nebo valaciklovir 2 g dvakrát denně po dobu jednoho dne, následovaný 1 g dvakrát denně druhý den, nebo placebo po oba dny.
Integrovaná analýza obou studií ukázala statisticky významnou prevenci/blokádu vzniku lézí u 44 % pacientů při jednodenní léčbě ve srovnání s 37 % pacientů dostávajících placebo. Průměrná doba trvání oparů v integrované analýze ukázala významné zkrácení doby trvání přibližně o jeden den ve srovnání s placebem. Soubor ITT ukázal, že průměrná doba trvání epizod byla 6,2 dne ve skupině s placebem a 5,2 dne ve skupině s jednodenní terapií, což dává rozdíl v léčbě -1,0 dne (CI -1,4, -0,6).
Výsledky jedné studie ukázaly, že průměrná doba trvání epizod oparu byla u léčených osob ve srovnání s placebem přibližně o jeden den kratší. U ITT populace, při testování jako primárního koncového bodu, byla průměrná doba trvání epizod 6,1 dne ve skupině s placebem a 5,0 dne ve skupině s jedním dnem, což dává rozdíl v léčbě -1,1 dne (CI -1,6, -0,6). Při testování jako sekundárního koncového bodu pro ITT populaci byla průměrná doba trvání epizod 6,3 dne ve skupině s placebem a 5,3 dne ve skupině s jednodenní léčbou, což dává rozdíl v léčbě -1,0 dne (CI -1,5, -0,5).

Vzniku lézí bylo zabráněno u 43-44 % pacientů na jednodenní léčbě valaciklovirem ve srovnání s 35-38 % pacientů léčených placebem. Nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi subjekty, které dostávaly valaciklovir nebo placebo, v prevenci progrese lézí oparu po papulární fázi, pokud byla testována jako primární nebo sekundární koncový bod.
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti léčby zahájené po vzniku klinických příznaků oparu, tj. papuly, vezikuly nebo vředu. Dvoudenní režim neposkytl další přínos oproti jednodennímu režimu.
Údaje jsou založeny na léčbě jedné epizody herpes labialis.

Akutní léčba počáteční a recidivující infekce virem herpes simplex (HSV).

U dospělých s infekcí virem herpes simplex byly provedeny čtyři velké multicentrické, randomizované dvojitě zaslepené studie. Tyto studie zahrnovaly celkem 3569 léčených pacientů, z nichž 1941 dostávalo valaciklovir.

Iniciální genitální infekce herpes simplex.

Jedna studie srovnávala valaciklovir (1000 mg dvakrát denně) s aciklovirem (200 mg pětkrát denně) podávaným po dobu deseti dnů u imunokompetentních pacientů s iniciálním (primárním nebo první epizodou) genitálním herpesem. Pacienti se dostavili na kliniku k léčbě do 72 hodin od prvních příznaků genitálního oparu.
Pacienti byli randomizováni k podávání valacikloviru (n = 323) nebo Zoviraxu (n = 320) po dobu deseti dnů. Medián doby do zhojení lézí byl v každé léčebné skupině devět dní. Medián doby do ukončení vylučování viru byl v každé léčebné skupině tři dny. Medián doby do ustání bolesti byl pět dní v každé léčebné skupině.

Rekurentní genitální infekce herpes simplex.

Do dalších tří studií byli zařazeni imunokompetentní pacienti s anamnézou rekurentních genitálních herpetických infekcí. Tyto studie porovnávaly valaciklovir (1000 mg a/nebo 500 mg dvakrát denně) s aciklovirem (200 mg pětkrát denně) a/nebo placebem, podávaným po dobu pěti dnů. Pacienti sami zahájili léčbu do 24 hodin od prvního příznaku nebo symptomu rekurentního genitálního herpesu.
Primárními cílovými ukazateli účinnosti v každé studii byly: doba hojení lézí a bolest/nepohodlí; podíly pacientů, u nichž bylo zabráněno vzniku lézí (abortované léze); vylučování viru.
V jedné studii byli pacienti randomizováni k pětidenní léčbě valaciklovirem 500 mg bid (n = 360) nebo placebem (n = 259).

Doba trvání lézí.

Medián doby do zhojení lézí byl čtyři dny ve skupině dostávající valaciklovir 500 mg oproti šesti dnům ve skupině s placebem.

Ukončení vylučování viru.

Medián doby do ukončení vylučování virů u pacientů s alespoň jednou pozitivní kulturou (42 % celkové studijní populace) byl dva dny ve skupině dostávající valaciklovir 500 mg oproti čtyřem dnům ve skupině s placebem.

Ukončení bolesti.

Medián doby do ukončení bolesti byl tři dny ve skupině dostávající valaciklovir 500 mg oproti čtyřem dnům ve skupině s placebem. Výsledky podporující účinnost byly zopakovány v dalších dvou studiích.

Prevence rozvoje lézí (přerušení epizod).

Souhrnná analýza tří studií také ukázala, že použití valacikloviru u pacientů, kteří sami zahájili léčbu v prodromu, zvýšilo šanci na prevenci rozvoje lézí (přerušení epizod) o 31 % až 44 % ve srovnání s placebem.

Prevence recidivujících genitálních infekcí vyvolaných virem herpes simplex (HSV)

Byly provedeny tři rozsáhlé, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie s cílem zjistit účinnost valacikloviru v prevenci recidivujících genitálních infekcí vyvolaných virem HSV. Dvě studie hodnotily onemocnění u imunokompetentních jedinců, zatímco třetí hodnotila imunokompromitovanou (HIV infikovanou) populaci.

Imunokompetentní pacienti.

Dvě studie provedené u imunokompetentních pacientů zahrnovaly celkem 1861 pacientů, z nichž 1366 dostávalo valaciklovir po dobu až 52 týdnů. Primární koncový ukazatel v obou studiích byl definován jako první klinická rekurence HSV infekce a dalším koncovým ukazatelem byl podíl osob bez rekurence na konci 12 měsíců. Ve studii BQRT/95/0026 byla léčba valaciklovirem v dávce 500 mg jednou denně porovnávána s placebem u pacientů s anamnézou nejméně osmi recidiv za rok. Klinická recidiva byla definována jako léze dosahující stadia papul/vezikul a valaciklovir ve srovnání s placebem oddálil nebo zabránil 85 % recidiv.
Studie BQRT/96/0001 byla dvojitě zaslepená studie porovnávající různé dávky valacikloviru a acicloviru s placebem. Klinická recidiva byla definována jako léze ve stadiu makuly/papuly. Vzhledem k tomu, že HSV infekce byla v předchozích studiích genitálního herpesu identifikována jako silný prognostický faktor, byla provedena analýza podskupin podle anamnézy recidivy. Výsledky analýz proporcionálních rizik (poměry rizik a 95% CI) pro srovnání aktivní léčby s placebem získané v rámci každé podskupiny jsou uvedeny v tabulce 10.
Výsledky ukazují, že 250 mg dvakrát denně poskytovalo nejlepší klinickou účinnost pro potlačení recidiv genitálního herpesu v této skupině pacientů. Stejná celková denní dávka podávaná jako jednorázová denní dávka (tj. 500 mg jednou denně) však byla také velmi účinná, jak potvrdila studie BQRT/95/0026.
Ačkoli 1000 mg denně bylo v první studii účinnější než 500 mg jednou denně, marginální rozdíl mezi nimi neopravňoval k dlouhodobému vystavení dvojnásobné denní dávce. Poměr rizik při srovnání valacikloviru 1000 mg jednou denně a 500 mg jednou denně naznačil zvýšení účinnosti pouze o přibližně 12 % (poměr rizik 0,879, 95% CI 0,637, 1,211).

Imunosuprimovaní pacienti.

Třetí studie zkoumala celkem 1062 imunokompromitovaných pacientů (infikovaných HIV, počet CD4+ ≥ 100/mm3 při zařazení), z nichž 713 dostávalo valaciklovir (1000 mg jednou denně, 500 mg dvakrát denně, 48 týdnů) ve srovnání s 349 pacienty, kteří dostávali aciklovir (400 mg dvakrát denně, 48 týdnů). Primárním koncovým ukazatelem byla doba do první recidivy HSV (výskyt makul/papul). Studie prokázala, že valaciklovir 500 mg dvakrát denně je stejně účinný jako aciklovir v prevenci nebo oddálení HSV infekcí u imunokompromitovaných pacientů. Valaciklovir 500 mg dvakrát denně byl významně účinnější než valaciklovir 1000 mg jednou denně.

Snížení přenosu genitálního herpes simplex viru.

Studie HS2AB3009 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící valaciklovir 500 mg jednou denně po dobu osmi měsíců v prevenci přenosu HSV-2 u heterosexuálních monogamních párů. Léčbu podstoupilo 1484 párů, přičemž 741 zdrojových partnerů dostávalo placebo a 743 zdrojových partnerů valaciklovir. Zdrojoví partneři museli být séropozitivní na HSV-2 a mít v anamnéze recidivující genitální herpes s méně než deseti recidivami za rok. Vnímaví partneři nesměli být séropozitivní na HSV-2, ale mohli být séropozitivní na HSV-1. Páry byly vyzvány k praktikování bezpečnějšího sexu (včetně používání kondomů). Primárním koncovým bodem studie byl podíl párů, u nichž se objevil klinický důkaz první epizody genitálního herpesu HSV-2 u vnímavého partnera. Klinický důkaz první epizody byl definován jako symptomatický genitální herpes potvrzený laboratorní analýzou.
Výsledky této studie prokázaly, že podíl párů s klinickými příznaky genitálního herpesu u vnímavého partnera byl vyšší ve skupině s placebem než ve skupině s valaciklovirem (2,2 % oproti 0,5 %). Riziko přenosu symptomatického genitálního oparu bylo ve skupině s valaciklovirem sníženo o 75 % (95% CI 26 %, 92 %, p = 0,011), což je rozdíl klinicky i statisticky významný.
Výsledky analýzy doby do vzniku příhody potvrzují výsledky primárního cílového ukazatele, přičemž doba do vzniku klinických příznaků byla ve skupině s valaciklovirem významně delší než ve skupině s placebem (p = 0,011).008).
Podíl párů s celkovou akvizicí* genitální HSV-2 infekce u vnímavého partnera byl 3,6 % (27/741) ve skupině s placebem a 1,9 % (14/743) ve skupině s valaciklovirem (p = 0,054, přibližné relativní riziko (95% CI): 0,52 (0,27, 0,97). Tyto analýzy ukazují, že ve skupině užívající valaciklovir došlo ke 48% snížení rizika získání infekce HSV-2 ve srovnání se skupinou užívající placebo. Tento rozdíl se přiblížil statistické významnosti pro celkové získání.

(*Celkové získání: u kterých vnímavý partner získal genitální herpes HSV-2 infekci, což bylo dokumentováno pouze sérokonverzí HSV-2 nebo sérokonverzí a/nebo detekcí viru pomocí kultivace nebo PCR a bez ohledu na přítomnost klinických příznaků).
Výsledek analýzy doby do celkového získání HSV-2 (poměr rizika: 0,52; 95% CI: 0.27, 0,99), která explicitně umožňuje zohlednit rozdílnou délku sledování, je statisticky významný (p = 0,039).
Podíl párů se sérokonverzí HSV-2 u vnímavého partnera byl 3,2 % (24/741) ve skupině s placebem a 1,6 % (12/743) ve skupině s valaciklovirem (p = 0,060, přibližné relativní riziko (95% CI): 0,50 (0,25, 0,99)).
Podíl párů s asymptomatickou sérokonverzí u vnímavého partnera byl 1,5 % (11/741) ve skupině s placebem a 1,3 % (10/743) ve skupině s valaciklovirem (p = 0,996), přibližné relativní riziko (95% CI): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciklovir byl účinný při snižování rizika genitální recidivy HSV-2 u zdrojových partnerů (podíl zdrojových partnerů s genitální recidivou HSV-2 byl: placebo: 573/724, 79 %; valaciklovir: 288/715, 40 %), přičemž doba do první recidivy byla významně delší ve skupině s valaciklovirem v porovnání se skupinou s placebem (p < 0.).001; poměr rizika 0,30, 95% CI 0,26, 0,35).
Výskyt primárního koncového bodu byl vyšší u vnímavých partnerek než u vnímavých partnerů. Podíl vnímavých partnerek, u nichž byly hlášeny klinické známky první epizody genitální HSV-2 infekce, byl 4,1 % (10/244) ve skupině s placebem a 0,8 % (2/244) ve skupině s valaciklovirem. Podíl vnímavých partnerů mužského pohlaví, u kterých byl hlášen klinický důkaz první epizody genitální HSV-2 infekce, byl 1,2 % (6/497) ve skupině s placebem a 0,4 % (2/499) ve skupině s valaciklovirem.
Bezpečnostní profil valacikloviru v této studii byl podobný jako u placeba a jako dříve prokázaný bezpečnostní profil tohoto dávkovacího režimu u podobné populace.

Profylaxe cytomegalovirové (CMV) infekce a onemocnění, po transplantaci orgánů.

Byly provedeny tři dvojitě zaslepené, randomizované klinické studie s cílem zjistit účinnost a bezpečnost valacikloviru v profylaxi CMV infekce a onemocnění po transplantaci ledvin nebo srdce. Tyto studie zahrnovaly celkem 643 pacientů, z nichž 320 dostávalo valaciklovir, 13 aciklovir a 310 placebo.
Primárním koncovým ukazatelem účinnosti ve studii po transplantaci ledviny byl rozvoj CMV onemocnění a primárním koncovým ukazatelem ve studii po transplantaci srdce byl rozvoj CMV antigeneze. Sekundární koncové body studií zahrnovaly CMV onemocnění (studie transplantace srdce), CMV infekci, snížení akutní rejekce štěpu, méně oportunních bakteriálních nebo plísňových infekcí a snížení herpetického virového onemocnění (HSV, VZV).

Studie transplantace ledvin.

Dvou studií transplantace ledvin se zúčastnilo celkem 616 příjemců transplantované ledviny, z nichž 306 dostávalo denní dávku 2 g valacikloviru čtyřikrát denně (upravenou podle clearance kreatininu pro funkci ledvin) a 310 dostávalo placebo po dobu 90 dnů. Pacienti byli stratifikováni podle sérostatu dárce a příjemce CMV (séropozitivní příjemci versus séronegativní příjemci štěpu od séropozitivního dárce ). Pacienti zahájili léčbu studijním přípravkem do 72 hodin po transplantaci a pokračovali v léčbě po dobu 90 dnů (léčebné období), přičemž dostávali, po úpravě podle funkce ledvin, průměrnou denní dávku 4,7 g ( subjekty) a 5,3 g ( subjekty) valacikloviru. Pacienti byli hodnoceni z hlediska účinnosti a bezpečnosti po dobu šesti měsíců po transplantaci (období studie).
U příjemců transplantované ledviny byl valaciklovir významně lepší než placebo v prevenci nebo oddálení CMV onemocnění o 78 %, resp. 82 % v a stratu během šestiměsíčního období studie. Viz obrázek 2.
Valaciklovir byl také významně lepší než placebo v prevenci nebo oddálení rozvoje virémie, virurie a klinického onemocnění HSV během období studie. U žádného příjemce valacikloviru nedošlo k rozvoji VZV onemocnění, zatímco u 2 % a 4 % pacientů užívajících placebo, a to ve vrstvě R+ a D+R-. Navíc se ukázalo, že u pacientů D+R- valaciklovir významně snižuje akutní rejekce štěpu (biopticky prokázaná a klinická akutní rejekce o 57 %, resp. 45 %) a oportunní infekce (48 % především bakteriální a plísňové infekce). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v míře chronické rejekce štěpu. Funkce a přežití alloštěpu, včetně podílu pacientů s funkčním štěpem při posledním hodnocení, byly mezi léčebnými skupinami podobné. Podávání valacikloviru bylo spojeno s významně menším počtem hospitalizací a sníženým používáním gancikloviru a acikloviru k léčbě CMV onemocnění, resp. jiných herpetických virových infekcí.

Studie transplantace srdce.

Do třetí studie bylo zařazeno 27 příjemců transplantovaného srdce. Tato studie srovnávala valaciklovir (n = 14, 2 g čtyřikrát denně, upraveno podle clearance kreatininu pro funkci ledvin) s aciklovirem (n = 13, 200 mg čtyřikrát denně). Léčba byla zahájena do tří dnů po transplantaci a pokračovala po dobu 90 dnů. Pacienti byli sledováni do konce šestého měsíce.
Během 90denní léčby se u 29 % pacientů užívajících valaciklovir vyvinula CMV antigeneze (primární koncový ukazatel) ve srovnání s 92 % pacientů, kteří dostávali aciklovir. Rozdíl v době do CMV antigenémie byl statisticky významný, s mediánem doby do CMV antigenémie 19 versus 119 dní ve prospěch valacikloviru (HR = 0,422, 95% CI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Na konci období studie (tři měsíce po ukončení léčby) byl podíl pacientů s CMV antigenémií v obou léčebných ramenech podobný.
Během 90denního období léčby bylo pozorováno znatelné, ale ne statisticky významné snížení výskytu CMV infekce (valaciklovir 43 %, aciklovir 92 %), symptomatické CMV infekce (valaciklovir 0 %, aciklovir 38 %), CMV onemocnění (valaciklovir 0 %, aciklovir 23 %) a HSV onemocnění (valaciklovir 29 %, aciklovir 54 %). Výskyt ostatních infekcí (bakteriálních, plísňových, neherpetických virových) byl rovněž nižší ve valaciklovirové skupině po celou dobu studie (valaciklovir 36 %, aciclovir 62 %). Na konci studie (tři měsíce po ukončení léčby) nebyly mezi pacienty užívajícími valaciklovir a aciklovir žádné významné rozdíly v míře rejekce štěpu a v míře přežití. Viz tabulka 11.

Studie po transplantaci kostní dřeně.

Byly provedeny dvě další klinické studie s cílem posoudit bezpečnost a účinnost valacikloviru v profylaxi CMV infekce u příjemců transplantované kostní dřeně. Údaje o nežádoucích účincích z těchto studií jsou v souladu se současným bezpečnostním profilem valacikloviru.
.