Hodnocení výsledků a toxicity malobuněčného lymfomu u koček: 56 případů (2000-2010)

Výsledky

Ve sledovaném období bylo identifikováno 56 koček s potvrzeným malobuněčným lymfomem (tabulka 1). Šest z těchto případů bylo identifikováno v HAVC, zbývající byly identifikovány prostřednictvím MJR-VHUP.

Mezi nejčastější počáteční příznaky patřilo zvracení , úbytek hmotnosti (n = 24 (21,6 %)] a anorexie (n = 22 (19,8 %)]. Čtyřicet pět koček (80,3 %) mělo v anamnéze chronické klinické příznaky a 33 koček (58,9 %) podstoupilo před stanovením diagnózy nějaký typ podpůrné léčby. Nejčastější podpůrná léčba zahrnovala perorální antibiotika jiná než metronidazol (n = 18), metronidazol (n = 18) nebo zkoušku diety (n = 9). Devět pacientů dostávalo před stanovením diagnózy steroidy (prednison nebo budesonid: n = 7, injekční steroidy: n = 2). Dvacet jedna koček (37,5 %) mělo v době diagnózy více než jeden klinický příznak a 22 (39,2 %) dostalo před diagnózou více než jednu podpůrnou léčbu (tabulka 1).

Výsledky kompletního krevního obrazu a biochemického vyšetření séra byly k dispozici u 53 (94,6 %) koček. Výsledky vyšetření moči mělo k dispozici 41 (73,2 %) koček. U většiny pacientů byly k dispozici také výsledky ultrazvukového vyšetření břicha , rentgenového vyšetření hrudníku , vyšetření na virus kočičí leukémie (FeLV) [n = 23 (41,1 %)] a vyšetření na virus kočičí imunodeficience (FIV). Další běžné diagnostické testy prováděné v době stanovení diagnózy zahrnovaly koncentraci celkového T4 v séru , imunoreaktivitu kočičí pankreatické lipázy , koncentraci kobalaminu v séru , koncentraci folátu v séru a imunoreaktivitu trypsinu v séru .

Mezi nejčastější hematologické abnormality patřila zralá neutrofilie (19,4 %) a anémie (12,9 %). Mezi časté abnormality sérového chemismu patřily zvýšené hodnoty jaterních enzymů (AST 32,0 %, ALT 24,5 %, ALP 18,9 %, TBili 9,4 %) a také zvýšené hodnoty BUN (18,9 %) a kreatininu (13,2 %). Sérové koncentrace celkového T4 byly normální u 28 z 35 (80,0 %) pacientů a sérový kobalamin byl snížen u 3 z 8 (37,5 %) pacientů. Testy na FeLV a FIV byly u všech koček negativní. Ultrazvukové nálezy zahrnovaly zahuštěná střeva , zvětšené mezenterické lymfatické uzliny , zvětšenou slezinu nebo játra , prominující pankreas a uzliny ve slezině nebo játrech . U 3 (5,8 %) pacientů byla zjištěna měřitelná střevní masa a u 10 (19,2 %) koček byl patrný peritoneální výpotek.

Histopatologická diagnóza lymfomu byla k dispozici u 53 (94,6 %) případů. Bioptické vzorky zahrnovaly vzorky z biopsie v celé tloušťce (n = 32), endoskopické (n = 19) nebo jehlové biopsie (n = 2). Tkáně odebrané k histopatologickému vyšetření zahrnovaly jejunum, duodenum, ileum, žaludek, lymfatické uzliny, tlusté střevo, játra a slezinu. Játra byla jediným orgánem odebraným technikou jehlové biopsie. Ve zbývajících třech (5,4 %) případech byla pro stanovení diagnózy použita kombinace cytologie a konfirmačního vyšetření. Ve třech případech byla k potvrzení cytologického podezření na malobuněčný lymfom použita PARR (n = 2) a průtoková cytometrie (n = 1). V prvním případě aspirace z otoku přední tlapky odhalila monomorfní populaci malých lymfocytů, popsanou jako lymfocytární infiltrát. Na cytologickém vzorku byla provedena PARR analýza, která potvrdila klonální populaci B-buněk odpovídající lymfomu. Ve druhém případě aspirace z mandibulárních a popliteálních lymfatických uzlin odhalila lymfoidní hyperplazii s monomorfní populací malých lymfocytů. Další vyšetření pomocí PARR potvrdilo klonální populaci T-buněk odpovídající lymfomu. Aspiráty provedené z jater, sleziny a mezenteriální lymfatické uzliny u třetího pacienta odhalily zvýšený počet malých lymfocytů podobného vzhledu jako lymfocyty hodnocené při periferní lymfocytóze (18 740 lymfocytů μl-1 v době diagnózy). Průtoková cytometrie provedená v periferní krvi potvrdila výraznou expanzi CD4 pozitivních T-buněk, což poskytlo dostatek podpůrných důkazů pro zahájení léčby malobuněčného lymfomu. Čtyřicet devět pacientů (87,5 %) bylo proto kategorizováno jako pacienti s lymfomem lokalizovaným v gastrointestinálním traktu. Sedm pacientů (12,5 %) bylo na základě výsledků patologických vzorků a popisů skupin uvedených výše zařazeno do kategorie lymfomů čistě mimostřevních.

Třicet osm pacientů (66,6 %) mělo k dispozici informace o dávkování, zatímco u 19 pacientů nebylo možné dávkování zaznamenat z důvodu nekonzistentního hlášení. Dvacet osm (75,7 %) z 37 pacientů s dostupnými informacemi o dávkování steroidů dostávalo prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg PO každých 24 h. Tři kočky (8,1 %) dostávaly budesonid v dávce 1 mg PO každých 24 h a dvě kočky (5,4 %) dostávaly prednison nebo prednisolon v dávce 10 mg PO každých 24 h. Zbývající čtyři kočky dostávaly různé dávky prednisonu nebo prednisolonu . Dvacet jedna (56,8 %) z 37 pacientů s dostupnými informacemi o dávkování chemoterapie dostávalo chlorambucil v dávce 2 mg PO každý druhý den. Devět (24,3 %) koček dostávalo dávku 2 mg PO v pondělí, středu a pátek a šest (16,2 %) koček dávku 2 mg PO každých 72 h. Jedna kočka dostávala 2 mg PO každých 24 h. Medián délky léčby byl 236 dní (průměr 331 dní) s rozmezím 7-1111 dní.

Toxicita byla neobvyklá a obecně mírná, u 19 koček (33,9 %) se vyskytly nežádoucí účinky související s chemoterapií. Celkem bylo zdokumentováno 25 příhod, nejčastěji myelosuprese nízkého stupně (stupeň I a II u 72,7 %, stupeň III u 27,3 %) u 44,0 % pacientů (tabulka 2). Padesát dva procent nežádoucích příhod si vyžádalo odklad léčby za účelem řešení toxicity, zatímco 32,0 % vyžadovalo přerušení podávání prednisonu a chlorambucilu a následné zahájení jiného protokolu chemoterapie za účelem pokračování léčby jejich onemocnění. Čtyři procenta vyžadovala snížení dávky pro vyřešení toxicity a u 4 % bylo zdokumentováno úplné vyřešení bez jakékoli specifické terapie. Zbývající nežádoucí příhody (8,0 %) vyžadovaly pro vyřešení toxicity pouze podpůrnou léčbu.

Středně závažné až závažné zvýšení jaterních enzymů bylo dokumentováno u šesti (10,7 %) pacientů, kteří dostávali chemoterapii. U všech těchto pacientů se vyskytla hepatotoxicita IV. stupně, přičemž u jednoho pacienta se vyskytla hepatotoxicita III. i IV. stupně. Pouze u jednoho pacienta bylo na základě výsledků jaterní biopsie zjištěno postižení jater lymfomem. Jaterní enzymy byly u tohoto pacienta v době diagnózy zvýšené, ale po 142 dnech léčby prednisonem a chlorambucilem došlo k počátečnímu zlepšení. Po 192 dnech léčby chemoterapií chlorambucilem byla zaznamenána recidiva zvýšených jaterních enzymů , avšak po přerušení podávání chlorambucilu se tyto zvýšené hodnoty zlepšily. U dalších pěti pacientů bylo onemocnění lokalizováno v gastrointestinálním traktu (n = 4) bez jaterního postižení nebo omezeno na tlapku hrudní končetiny (n = 1). Z těchto pacientů měli tři v době stanovení diagnózy mírně zvýšené jaterní enzymy a u všech byla před zahájením léčby provedena aspirace jater. Aspiráty nejvíce odpovídaly cholangitidě ve dvou případech a vakuolárním změnám v posledním případě. Pouze u jednoho z těchto pacientů byla následně provedena biopsie postižených jater, která odhalila cholangitidu bez průkazu lymfomu. U pacienta s dokumentovanou vakuolární změnou se v době diagnózy vyskytla hepatotoxicita III. i IV. stupně, která odezněla bez odkladu léčby nebo přerušení léčby (po dokumentaci toxicity nebyla léčba zahájena). Zbývajících pět pacientů, u nichž se vyskytla hepatotoxicita stupně IV, vyžadovalo přerušení podávání chlorambucilu, což nakonec vedlo k vymizení zvýšení jaterních enzymů. Průměrná doba do vymizení toxicity u těchto šesti pacientů byla 76,4 dne (rozmezí 6-228 dní). U pacienta s dokumentovaným lymfomem jater nikdy nedošlo k úplnému vymizení elevace jaterních enzymů navzdory počátečnímu zlepšení během léčby a byl ztracen ze sledování 179 dní po dokumentaci hepatotoxicity (369 dní od stanovení diagnózy).

Po 30 dnech byla u 46 koček (82,1 %) zjištěna odpověď na léčbu na základě zlepšení (57,8 % částečná klinická odpověď) nebo vymizení (22,8 % úplná klinická odpověď) klinických příznaků. Do 90 dnů reagovalo na chemoterapii 48 (85,7 %) koček (50,8 % úplná klinická odpověď, 35,0 % částečná klinická odpověď). U jedenácti koček (19,6 %) byla po 30 dnech zjištěna neodpovídající reakce a u pěti koček (8,9 %) byla po 90 dnech zjištěna neodpovídající reakce. Dvě další kočky byly utraceny, jedna v 84. den kvůli neurologickým příznakům, o kterých se na základě neurologického hodnocení a výsledků magnetické rezonance mozku s předběžnou diagnózou dysmyelinizačního nebo neurodegenerativního onemocnění domnívala, že nesouvisí s lymfomem, a druhá v 15. den kvůli postupnému zhoršování kvality života po stanovení diagnózy. U 23 (41,1 %) pacientů došlo během sledovaného období k progresi onemocnění s mediánem přežití bez progrese 1078 dní (rozmezí 7-2479 dní). Nebylo zjištěno, že by lokalizace lymfomu, gastrointestinální vs. extraintestinální, souvisela s přežitím bez progrese (P = 0,23).

Padesát tři (94,6 %) pacientů mělo k dispozici informace o důvodu přerušení protokolu s prednisonem a chlorambucilem v první linii. U osmnácti pacientů (34,0 %) byla léčba ukončena, protože bylo zjištěno, že jsou v klinické remisi a dokončili zamýšlený 12měsíční léčebný protokol. U čtrnácti pacientů (26,4 %) byla léčba ukončena z důvodu progrese onemocnění. Čtyři pacienti (7,5 %) ukončili léčbu z důvodu toxicity protokolu a dva pacienti (3,8 %) z důvodu nedodržení požadavků majitele. Bohužel 15 (28,3 %) pacientů bylo ztraceno ze sledování nebo zemřelo (n = 2) před tímto časovým bodem sběru dat a příčinu přerušení protokolu nebylo možné určit.

Dvaadvacet pacientů (39,3 %) pokračovalo v léčbě alespoň jedním záchranným protokolem po zdokumentování progrese onemocnění. Devět pacientů (16,1 %) dále dostávalo více než jeden záchranný protokol. Nejčastějším záchranným protokolem první linie bylo opětovné nasazení prednisonu a chlorambucilu (n = 9), dále následoval protokol založený na COP (cyklofosfamid, vinkristin , prednison) (n = 6), prednison a lomustin (n = 5) nebo prednison a cyklofosfamid (n = 2). Celková míra odpovědi na první pokus záchranné chemoterapie byla 59 % (45 % kompletní klinická odpověď, 14 % částečná klinická odpověď). Medián specifického přežití při záchranné léčbě u všech koček byl 861 dní . Přežití bez progrese u koček, kterým byl znovu nasazen prednison a chlorambucil, bylo významně delší než u záchranné léčby prednisonem a lomustinem (obr. 1). Kočky dostávající reintrodukci prednisonu a chlorambucilu byly z původního protokolu vyřazeny po ukončení protokolu (66,7 %), nedodržení podmínek majitelem (22,2 %) nebo progresi onemocnění (11,1 %). Kočky dostávající záchranný prednison a lomustin byly ve všech případech z původního protokolu vyřazeny z důvodu progrese onemocnění.

U čtyř pacientů (7,1 %) byla během doby sledování diagnostikována sekundární neoplazie. U tří pacientů (5,4 %) byla cytologicky potvrzena diagnóza velkobuněčného lymfomu, které bylo dosaženo pomocí aspirátu jater a sleziny (n = 2), ledvin (n = 1) a pleurálního výpotku (n = 1). U všech koček byl histopatologicky diagnostikován malobuněčný lymfom omezený na gastrointestinální trakt 522, 681 a 1495 dní před diagnózou velkobuněčného lymfomu. Dvě kočky dostávaly v době diagnózy velkobuněčného lymfomu prednison a chlorambucil a jeden pacient dostával pouze budesonid. U dvou pacientů byla k dispozici poslední restagingová diagnostika provedená před diagnózou velkobuněčného lymfomu a výsledky ultrazvukového vyšetření břicha odhalily u obou normálně vypadající gastrointestinální trakt a také ztluštění stěny tenkého střeva. U jednoho pacienta byl 1126 dní po histopatologické diagnóze jaterního lymfomu diagnostikován mucinózní adenokarcinom tlustého střeva. Při ultrazvukovém vyšetření břicha byl objeven útvar tlustého střeva a explorativní operace s biopsií odhalila karcinom. Tento pacient žil 222 dní po stanovení diagnózy s další chemoterapeutickou léčbou.

Celkový medián doby přežití všech koček s malobuněčným lymfomem byl 1317 dní (rozmezí 15-2479 dní) (obr. 2). Medián celkové doby přežití u koček s malobuněčným lymfomem ohraničeným na gastrointestinální trakt ve srovnání s mimostřevními lokalizacemi byl 1148 (rozmezí 15-2479) a 1375 (rozmezí 208-1805) dní (P = 0,23). Celkový medián doby přežití u koček, které dostaly alespoň jeden záchranný protokol, se významně nelišil od koček, které nedostaly žádnou záchrannou terapii . Celkový medián doby přežití u koček, které dostávaly reintrodukční záchranný protokol s prednisonem a chlorambucilem, byl významně delší ve srovnání se záchranným protokolem s prednisonem a lomustinem (obr. 3). Na konci studie žilo 14 koček (25,0 %). Dvacet tři koček bylo po ukončení studie ztraceno ze sledování. Z 19 uhynulých koček jich 10 uhynulo z příčin souvisejících s nádorem a devět z příčin nesouvisejících s nádorem. U čtyř pacientů bylo provedeno postmortální vyšetření. U tří z těchto pacientů byly zjištěny známky přítomnosti malobuněčného lymfomu v gastrointestinálním traktu i v játrech. U jednoho pacienta nebyl lymfom prokázán.