Rané osídlení a středověký růst
Poté, co Julius Caesar v roce 53 př. n. l. zničil Eburony, kolonizoval římský generál Agrippa oblast dalším kmenem zvaným Ubii, který pocházel z pravého břehu Rýna. Kolem roku 38 př. n. l. byla na tomto místě založena opevněná osada. V tomto místě se narodila Julia Agrippina, manželka císaře Claudia, a na její žádost byl městu v roce 50 n. l. udělen titul římské kolonie. Bylo pojmenováno Colonia Claudia Ara Agrippinensium, zkráceně Colonia; později se stalo sídlem místodržitele Dolní Germánie. Po roce 258 ce bylo po určitou dobu hlavním městem odštěpené říše, které vládl Postumus a která zahrnovala Galii, Británii a Hispánii. V roce 310 zde císař Konstantin Veliký postavil hrad a stálý most přes Rýn. V Kolíně nad Rýnem se v římské době vyráběla keramika a sklo. Kolem roku 456 jej dobyli Frankové a brzy se stal sídlem králů ripuárské části franského království.
Křesťanská komunita existovala v Kolíně nad Rýnem pravděpodobně již ve 2. století a v roce 313 je město poprvé zmiňováno jako biskupství. Karel Veliký z něj koncem 8. století učinil arcibiskupství; v 10. století arcibiskup město ovládal a dostával od něj nejrůznější mýta, cla a další platby. Ve středověku, zejména zhruba od 10. století, se ve městě rozvíjel průmysl a obchod a mezi bohatými obchodníky a arcibiskupem vznikaly stále ostřejší konflikty. Ti první usilovali o obchodní a politickou svobodu, ti druzí o zachování své světské moci, která se od 13. století ještě zvýšila, když se arcibiskup stal jedním z kurfiřtů s výsadou volit německého krále. Teprve v bitvě u Worringenu v roce 1288 byl arcibiskup definitivně poražen a město Kolín nad Rýnem si zajistilo plnou samosprávu. Od té doby byl Kolín nad Rýnem fakticky svobodným říšským městem, i když oficiálně byl uznán až v roce 1475.
Do konce 14. století byla vláda města v rukou bohatých patricijů, ale v roce 1396 byla po nekrvavé revoluci zavedena nová městská ústava, podle níž se základem vlády stalo 22 cechovních odvětví, neboť ta volila radu, která měla moc nad všemi vnitřními i vnějšími záležitostmi.
Toto středověké období bylo pro Kolín velkolepé. Byl významným členem obchodního hanzovního spolku a jeho kupci měli pravděpodobně nejrozsáhlejší styky a nejpestřejší obchod ze všech německých měst. Mezi řemesla patřila textilní výroba, knihařství, zpracování kůží, smaltování a zpracování kovů, přičemž práce kolínských zlatníků byla obzvláště kvalitní. Rozvíjelo se zde také umění a náboženství. V kolínských školách vyučovali tři největší římskokatoličtí učenci a teologové středověké scholastiky – Albertus Magnus, Tomáš Akvinský a Jan Duns Scotus. Po třicetileté válce (1618-48) však město upadalo. Ještě v roce 1794, kdy Kolín obsadili Francouzi, byly veřejné protestantské bohoslužby zakázány a město zůstalo převážně římskokatolické. Židovská komunita, která existovala od dob Konstantina Velikého, byla v roce 1424 vyhnána a až do roku 1794 nesměli Židé ve městě nocovat.
.