Hemochromatóza

Jste si jisti diagnózou?

Hemochromatóza je stav, kdy vstřebávání železa ze střevní sliznice převyšuje jeho ztráty nebo potřebu jedince. Jedná se o progresivní onemocnění, obvykle postihující dospělé, které vede k retenci a poškození parenchymatózních tkání včetně jater, srdce, slinivky břišní a kůže.

Na co byste si měli dát pozor v anamnéze?

Včasné příznaky jsou často nespecifické, proto je důležité zvážit hemochromatózu jako diagnostickou úvahu při nepopsaných příznacích, jako je chronická únava, rysy diabetu mellitu, artralgie a ztráta libida. Nejčastějšími projevy hereditární hemochromatózy jsou slabost, bolesti břicha nebo bolesti kloubů. Mnoho případů je asymptomatických. Důležitý je severoevropský původ a četnost výskytu dědičné hemochromatózy je nejvyšší u severoevropské populace nebo potomků.

Pátrejte po onemocnění nebo příznacích u dalších členů rodiny, anamnéze zneužívání nebo požívání alkoholu, zvýšeném příjmu železa nebo zvýšeném trávení kyseliny askorbové. Ačkoli je požití/doplnění potravy vzácnou příčinou předávkování železem u normálních jedinců, u osob s hemochromatózou mohou příznaky souviset se zprávami o zvýšeném požití železa. Všichni pacienti s porphyria cutanea tarda by měli být vyšetřeni na hemochromatózu, protože frekvence alel je v této skupině vyšší. Přetrvávající přetížení železem u osob s projevy porfyria cutanea tarda může být způsobeno základní hemochromatózou.

Charakteristické nálezy při fyzikálním vyšetření

Přítomnost zvýšené pigmentace kůže, hepatomegalie, diabetes mellitus, splenomegalie, artropatie, městnavého srdečního selhání, arytmií, artritidy a hypogonadismu by ideálně nasvědčovaly hemochromatóze. Na jeden nebo několik z nich v kombinaci je však třeba pohlížet s podezřením, aby bylo možné stanovit včasnou diagnózu. Stereotypní bronzová barva je velmi pozdním příznakem a v dřívějších stadiích se vyskytuje jen zřídka. Kromě toho se uváděné pozorované odstíny obvykle blíží spíše hnědé nebo tmavě šedé barvě. Hyperpigmentace může být generalizovaná, ale často je více patrná v oblastech vystavených slunci (Obrázek 1) .

Obrázek 1.

Kůže nad zevními genitáliemi, kolenními a loketními záhyby, areolami bradavek, okraji víček a jizvami může také ztmavnout. Kůže může být tenká a sametová s řídkým, jemným ochlupením v oblasti obličeje, stydké kosti a podpaží. Mezi další kožní projevy patří xeróza/ichtyóza, atrofie, koilonychie a jakékoli kožní příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, jako je palmární erytém, řídké ochlupení, pavoučí angiomy a žloutenka.

Je důležité si uvědomit, že kožní příznaky se mohou projevit až po nahromadění toxických koncentrací železa, což obvykle trvá desítky let. V době, kdy se pacient hlásí s kožními potížemi, je pravděpodobné, že již získal nevratné poškození orgánů. V této fázi mohou být koncentrace zásobního železa v játrech a slinivce břišní až 50-100násobkem normálních hodnot a v kůži asi pětinásobkem normy Kožní pigmentace je tedy obvykle pozdním projevem onemocnění.

Před objevem genu HFE byla u většiny pacientů v době diagnózy přítomna bronzová cukrovka. Důraz na časnější diagnostiku a screening rodinných příslušníků však snížil četnost kožních nálezů. Větší informovanost o onemocnění a jeho dřívějších příznacích vedla k rychlejší diagnostice a léčbě, která zabraňuje poškození v důsledku dlouhodobého přetížení železem.

Očekávané výsledky diagnostických vyšetření

Protože hemochromatóza potenciálně postihuje více orgánových systémů, je důležité odeslat podezřelý případ k rodinnému lékaři nebo praktickému internistovi, který pak může koordinovat vyšetření, testy a výsledky z různých specializací a také genetické vyšetření. Onemocnění jater, slinivky břišní, srdce a kloubů by mělo být potvrzeno fyzikálním vyšetřením, rentgenem a standardními funkčními testy těchto orgánů. Je pravděpodobné, že pacient s hemochromatózou může potřebovat kromě dermatologie také péči revmatologa, endokrinologa, kardiologa, gynekologa, patologa a hematologa z důvodu možného hromadění železa v parenchymových tkáních.

Pokud by dermatolog chtěl začít s vyšetřováním dříve, než je možné odeslání, pak lze zásoby železa posoudit měřením sérového železa, procentuální saturace transferinu a měřením koncentrace feritinu v séru (normální hodnoty viz níže). Procento saturace transferinu a hladina feritinu v séru představují jednoduchý a spolehlivý screeningový test na hemochromatózu, včetně precirhotické fáze onemocnění. Pokud je některý z těchto testů dvakrát nebo vícekrát abnormální, měl by být pacient odeslán ke genetickému vyšetření.

Biopsie a elastografie magnetickou rezonancí: Dnes se k posouzení fibrózy místo jaterní biopsie používá elastografie magnetickou rezonancí. Pokud však tato zobrazovací metoda není k dispozici, jaterní biopsie prokáže nadbytek železa viditelný při histologickém vyšetření jaterní tkáně, zejména po barvení ferrokyanidem draselným. Kožní biopsie rovněž vykazuje charakteristické změny. Zvýšené množství melaninu a hemosiderinu se nejčastěji nachází v potních žlázách, ale ložiska mohou obsahovat i krevní cévy a kožní tkáň. Stanovení nebo vyloučení přítomnosti jaterní cirhózy má zásadní význam pro určení prognózy a rizika vzniku hepatocelulárního karcinomu. Výsledky jaterní biopsie nemění strategii léčby.

Nasycení transferinu nalačno: Saturace transferinu nalačno trvale vyšší než 45-50 % (referenční hodnota je 15-50 % u mužů a 12-45 % u žen) je nejčasnějším markerem přetížení železem. Pacienti se zvýšenou saturací transferinu při dvou nebo více příležitostech by měli podstoupit vyšetření genu HFE.

Feritin v séru: Referenční rozmezí je 12-150ng/ml u žen a 12-300ng/ml u mužů. Ferritin odráží zvýšené zásoby železa, ale může se také zvýšit při konzumaci alkoholu, jaterních onemocněních a akutních onemocněních. Pokud je feritin zvýšený, doporučuje se odebrat další vzorek a ujistit se, že pacient byl nalačno, aby se hladina vyhodnotila podruhé. Pokud jsou při opakovaném vyšetření stále zvýšené, doporučuje se odeslání na vyšetření genu HFE, zejména pokud je saturace transferinu také vysoká nebo hraniční.

Genetické testování: K diagnostice dědičné formy hemochromatózy lze použít metody založené na polymerázové řetězové reakci. DNA lze získat z krve nebo z bukálních buněk. Dědičná hemochromatóza je diagnostikována u pacientů s přetížením železem, pokud test genu HFE prokáže homozygotnost C282Y nebo složenou heterozygotnost C282Y/H63D. Negativní genetický test diagnózu nevyvrací.

Všichni dospělí příbuzní prvního stupně pacientů s hereditární hemochromatózou by měli být testováni na mutace C282Y a H63D. Homozygotnost na pozici C282Y v genu HFE představuje většinu případů hemochromatózy. Genetické testování by mělo být prováděno s informovaným souhlasem a příslušným poradenstvím.

Flebotomie nebo venesekce: Pacienti by měli být odesláni na hematologii k provedení flebotomie, pokud byla diagnóza potvrzena testováním. Flebotomie měří rozsah přetížení železem a zároveň léčí onemocnění při nízkých nákladech a nízkém riziku. Hematologové mohou také doporučit další vyšetření k vyloučení ukládání železa v důsledku hematologického onemocnění.

Flebotomie se obvykle provádí, dokud sérový feritin neklesne na hodnoty svědčící pro nedostatek železa, a poté lze pokračovat jednou za několik měsíců nebo podle potřeby. Množství železa, které bylo odstraněno, lze vypočítat za předpokladu, že 500 ml krve obsahuje přibližně 250 mg železa. Množství železa odstraněného flebotomií je vynikajícím ukazatelem zátěže železem; vychází z objemu krve a časového limitu mezi flebotomiemi.

Potvrzení diagnózy

Porphyria cutanea tarda. Porphyria cutanea tarda (PCT) zahrnuje defekt a sníženou aktivitu pátého enzymu syntézy hemu v játrech uroporfyrinogen dekarboxylázy (URO-D). Snížená aktivita URO-D vede k hromadění porfyrinů cirkulujících v krvi. Cirkulace a ukládání porfyrinů v kůži vede k reaktivitě se světlem za vzniku reaktivních forem kyslíku, které jsou příčinou fotosenzitivní, puchýřovité kůže pozorované na místech vystavených slunci u většiny pacientů.

Další kožní nálezy zahrnují zvýšenou křehkost kůže, hypertrichózu obličeje, atrofické jizvy a milia. Onemocnění je často sporadické, ale může být způsobeno nedostatkem enzymu uroporfyrinogen dekarboxylázy způsobeným autozomálně dominantní mutací genu. U familiární PCT typu 2 je aktivita URO-D snížena ve všech tkáních, ale u typů 1 (sporadický) a 3 (familiární) je enzym snížen pouze v hepatocytech.

Přesný mechanismus přetížení železem u pacientů s PCT není znám. Frekvence mutace 845A (C282Y) je však u pacientů s porphyria cutanea tarda (PCT) významně zvýšená, takže porphyria cutanea tarda může být důležitým kožním markerem pro mutace nebo homozygozitu HFE. A naopak, dědičnost jedné nebo více mutací genu HFE může zvyšovat náchylnost k PCT. Přibližně 80 % pacientů s PCT má určitý stupeň jaterní hemosiderózy, od mírné až po těžkou, a použití flebotomie ke snížení zásob železa a snížení produkce porfyrinů zlepšuje klinický výsledek.

Testování genu HFE by mělo být provedeno u všech pacientů, u kterých se objeví porfyrie cutanea tarda. Dalšími rizikovými faktory sporadické PCT jsou expozice antimalarikům, požití alkoholu nebo exogenních estrogenů a infekce virem lidského imunodeficitu nebo viry hepatitidy. Bylo prokázáno, že léčba chlorochinem je bezpečná a účinná při léčbě pacientů s familiární nebo sporadickou PCT bez příbuzné hemochromatózy. Pokud je pacient s PCT heterozygot nebo homozygot pro mutaci genu HFE, měla by být terapií první volby flebotomie, protože chlorochin u těchto pacientů nesnižuje sérové markery železa tak účinně.

Addisonova choroba. Addisonova choroba (obr. 2) je velmi vzácná a je důsledkem nedostatečné produkce glukokortikoidů a mineralokortikoidů nadledvinami. Pacienti mohou mít ztmavnutí kůže, které zahrnuje oblasti nevystavené slunci, zejména v záhybech rukou, starých jizvách, v oblasti bradavek a bukální sliznice. Pacienti mají obvykle také elektrolytové abnormality a nízký krevní tlak.

Obrázek 2.

Wilsonova choroba. Wilsonova choroba je vzácně se vyskytující genetická porucha způsobující defektní metabolismus mědi, který vede k ukládání mědi v játrech a dalších orgánech. Na rozdíl od hemochromatózy se obvykle projevuje v dětství nebo dospívání a zahrnuje klinické příznaky centrálního nervového systému (CNS), jako je slinění, změny řeči, nekoordinovanost a poruchy chůze a jemné motoriky. Někteří pacienti mohou mít také nutkavé chování, agresivitu nebo jiné psychiatrické nálezy.

Kromě hyperpigmentace mají někteří azurové lunuly, namodralý odstín na bázi nehtů. V důsledku ukládání mědi v játrech může vzniknout žloutenka, pavoučí angiomy, palmární erytém a hypermelanotická pigmentace. Kayserovy-Fleischerovy kruhy jsou patognomické pro Wilsonovu chorobu. Projevují se jako rezavě hnědozelený prstenec kolem rohovky a lze je snáze zobrazit pomocí oftalmologické štěrbinové lampy (obrázek 3).

Obrázek 3.

Kdo je ohrožen rozvojem tohoto onemocnění?

Heditární hemochromatóza je nejčastější u osob severoevropského původu. Dědičná porucha nejčastěji vyžaduje homozygotnost v lokusu C282Y (845A) genu HFE, ačkoli složená heterozygotnost v lokusech C282Y a H63D a vzácné mutace mohou rovněž vést k nadměrnému vstřebávání železa. Jeden z 200 obyvatel severní, západní a střední Evropy je homozygotní v lokusu C282Y genu HFE. Italové, Řekové a aškenázští Židé jsou ohroženi méně, protože tyto populace mají nižší frekvenci alel.

Ačkoli je penetrance častějším problémem u autozomálně dominantních poruch, zdá se, že je problémem i u hereditární hemochromatózy. Třicet až padesát procent osob s homozygotními genotypy nemá klinické známky hemochromatózy. Na její projevy má vliv mnoho faktorů, včetně konzumace alkoholu, příjmu železa v potravě, krevních ztrát spojených s menstruací a těhotenstvím a dárcovstvím krve. Věk a pohlaví jsou hlavními modifikátory z následujících důvodů:

První příznaky se obvykle objevují mezi 40-60 lety vzhledem k délce doby potřebné k nahromadění toxických koncentrací železa.

Klinické příznaky se častěji objevují u mužů než u žen, protože ženy menstruují každý měsíc a často dochází ke ztrátě krve během těhotenství. Kromě toho je u mužů starších 50 let vyšší riziko vzniku jaterní cirhózy.

Zátěž železem může mít u starších osob, které již podléhají stárnutí/rozpadu buněk, zesilující účinky. Zátěž železem je před druhým desetiletím života vzácná vzhledem k vyšší potřebě železa u dětí a dospívajících. Juvenilní hemochromatóza nese genetický defekt, který je jedinečný oproti ostatním formám tohoto onemocnění. Muži i ženy mohou být postiženi se stejnou pravděpodobností a příznaky se obvykle objevují před 30. rokem života.

Průběh onemocnění je rychlejší a závažnější a může zahrnovat hypogonadotropní hypogonadismus a srdeční selhání. Novorozenecká hemochromatóza je charakterizována jaterní insuficiencí a může rychle vést ke smrti novorozence. Novorozenci s tímto onemocněním mají obvykle silnou rodinnou anamnézu.

Faktory životního stylu a prostředí mohou také dále zhoršovat přetížení železem nebo mu předcházet. Konzumace alkoholu a infekce virem hepatitidy C jsou rizikovými faktory cirhózy. Zvýšený příjem alkoholu může vést k časnějšímu nástupu symptomatické dědičné hemochromatózy, i když alkohol není přímou příčinou zvýšené absorpce železa. Byla pozorována souvislost alkoholické cirhózy se zvýšeným množstvím jaterního hemosiderinu.

Dárcovství krve snižuje progresi zátěže železem. Vitamin C napomáhá vstřebávání železa ze stravy. Třísloviny v čaji inhibují příjem železa ze stravy. Inhibitory protonové pumpy mění kyselost střeva, a tak potlačují vstřebávání nehemového železa ze stravy u dědičné hemochromatózy.

Někteří Jihoafričané vaří kvašené nápoje v nádobách vyrobených ze železa a konzumace velkého množství tohoto druhu alkoholu po mnoho let může vést k získané hemochromatóze. Obsah železa se během kvašení zvyšuje, a protože obsah alkoholu je často nízký, mohou ho zejména muži pravidelně konzumovat velké množství. Denní požitek může vést až k doplnění 50-100 mg železa, což je mnohem více, než je běžná potřeba. Přijaté železo se snadno vstřebává.

Pacienti, kteří opakovaně dostávají krevní transfuze pro talasemii major, sideroblastickou anémii nebo jiná hematologická onemocnění, mohou rovněž získat přetížení železem.

Co je příčinou onemocnění?

Genetická

Většina případů hereditární hemochromatózy vykazuje autozomálně recesivní dědičnost. To znamená, že k tomu, aby se u člověka vyvinuly závažné komplikace a přetížení železem, jsou zapotřebí dvě kopie změněného genu, jedna od každého z rodičů.

Ačkoli se vyskytly případy přetížení železem, u kterých nebylo možné sekvenovat žádnou genetickou abnormalitu, existují dvě mutace v genu HFE, které jsou nejčastější u dědičného typu u dospělých. V první z nich je na pozici 845 místo guaninu vložen adenin, což kóduje tyrosin (Y) místo cysteinu (C) (C282Y). Druhá mutace je slabší a zahrnuje záměnu guaninu za cytosin na pozici 187, což vede k vložení aminokyseliny aspartátu (D) místo histidinu (H) (H63D) při syntéze bílkovin.

Složení heterozygoti mají jeden recesivní gen pro C282Y a jeden pro H63D a mohou mít také zvýšené zásoby železa. Mírné zvýšení jaterního železa v důsledku heterozygotnosti může působit jako kofaktor, který modifikuje projevy dalších onemocnění, jako je porphyria cutanea tarda (PCT) a nealkoholická steatohepatitida. Ostatní geny podílející se na metabolismu železa mohou také získat mutace, ale tyto mutace jsou vzácnější.

Vzácně může dědičnost mutací ve čtyřech dalších genech (hepcidin (HAMP), transferinový receptor 2 (TFR2), ferroportin (SLC40A1) a hemojuvelin (HFE2, dříve HJV)) způsobit onemocnění. Mutace v proteinech HFE2 a HAMP se vyskytují u juvenilní hemochromatózy, která se často projevuje u dospívajících a mladých dospělých přibližně ve věku 15-30 let.

Patogeneze: jak genetické defekty vedou ke zvýšenému vstřebávání železa

Vstřebávání železa se ve střevní sliznici upravuje podle množství v tělesných zásobách železa a úrovně erytropoézy. U dědičné hemochromatózy je slizniční absorpce vyšší než tělesné požadavky. Ačkoli může být vstřebávání železa regulováno potřebou člověka, tělo si neosvojilo dostatečné metody pro vyloučení přebytku.

Při přetížení železem je množství přítomného železa příliš velké na to, aby si s ním tělo dokázalo poradit. Transferin musí převzít břemeno bezpečného zajištění železa, protože jeho hladina stoupá na počátku procesu onemocnění. Při dalším zvýšení se železo váže na další proteiny plazmatické cirkulace a tyto komplexy železa mohou snadněji uvolňovat železo a vytvářet největší škody ukládáním a oxidací v parenchymových orgánech. Riziko jaterní cirhózy a nástupu příznaků se zvyšuje, když sérový feritin stoupne nad 1 000 µg/l.

Přesná funkce proteinu HFE není zcela objasněna. Jedná se o membránový protein, který se podobá proteinům MHC 1. třídy a interaguje s ß-2-mikroglobulinem. Předpokládá se, že jeho vliv na vstřebávání železa spočívá v asociaci s transferinovým receptorem a v inhibici interakce receptoru s plazmatickým transferinem. Mutace 845A vede k záměně cysteinu, který obvykle tvoří disulfidickou vazbu v molekule. Tato záměna brání vazbě proteinu na ß-2-mikroglobulin, a tím i transportu proteinu HFE na povrch buňky.

Aby se situace ještě více zkomplikovala, existují další geny a proteiny, které se podílejí na homeostáze železa. Většina těchto drah není zcela pochopena a současné znalosti se skládají z fragmentů kompletního obrazu. Bylo zjištěno, že hepcidin, kódovaný genem HAMP, je v homeostáze železa důležitý díky své roli negativního regulátoru příjmu železa ze střeva. Váže se na feroportin a brání vstupu železa z enterocytu do plazmy. U hemochromatózy se předpokládá nedostatek hepcidinu, což znamená, že přestup železa z enterocytů do plazmy probíhá volně a amasáž pokračuje neregulovaně. Přesné mechanismy regulující syntézu hepcidinu nejsou dosud vysvětleny.

Naše bilance železa zůstává mírně pozitivní díky dennímu vstřebávání železa ze stravy, obvykle několik miligramů denně. Vzhledem k tomu, že denní vstřebávání probíhá v malých přírůstcích, může kumulace hladin potřebných pro vznik symptomů nebo dlouhodobého poškození orgánů trvat mnoho let. Proto je většině osob s dědičnou hemochromatózou v době, kdy se objeví příznaky, 40-60 let. K tomuto hromadění železa dochází postupně. Časné nebo nepopsané příznaky, jako je únava, artralgie, ztráta libida, se obvykle objevují dříve, než jsou zásoby železa měřitelně zvýšeny.

V této fázi procesu onemocnění se do plazmy dostává více železa, než je potřeba, a plazmatické koncentrace železa mohou být ovlivněny doplňky železa a dalšími faktory prostředí. Proto se zvýší plazmatické koncentrace železa a nasycení plazmy transferinem. Plazmatický transferin je tedy nejužitečnějším testem pro kontrolu hemochromatózy v časných stadiích. V průběhu let se bude více železa ukládat v jaterních hepatocytech jako feritin a v makrofázích v jiných tkáních jako hepcidin. Nejužitečnějším testem pro posouzení stupně zatížení zásobami železa v pozdějších stadiích onemocnění je koncentrace feritinu v séru (referenční hodnoty viz Diagnostické testování).

Zatížení železa v jiných parenchymatických tkáních než v játrech způsobuje poškození příslušných orgánů včetně srdce, kloubů, slinivky břišní, sleziny a endokrinních orgánů, i když přesné mechanismy nebyly zcela objasněny. Předpokládá se, že nadbytek železa může vést k destrukci reakcí volných radikálů v těle a tvorbou hydroxylového radikálu, který poškozuje polysacharidy, DNA a enzymy.

Faktory prostředí

Je důležité poznamenat, že ne u všech homozygotů C282Y se vyvine symptomatická hemochromatóza. Ačkoli většina lidí trpících hemochromatózou jsou homozygoti v genu C282Y, ne u všech vede homozygozita k projevům onemocnění. Faktory prostředí, jako je konzumace alkoholu, krevní transfuze a suplementace železem, mohou nástup choroby urychlit.

Alkohol

Bylo prokázáno, že vysoká konzumace alkoholu snižuje přežití v důsledku alkoholového poškození jater nebo cirhózy a může také vést k časnějšímu nástupu symptomatické hereditární hemochromatózy, i když alkohol není přímou příčinou zvýšené absorpce železa. Byla pozorována souvislost alkoholické cirhózy se zvýšeným množstvím jaterního hemosiderinu.

Anémie a krevní transfuze

Pacienti trpící chronickou anémií mohou mít podobné rysy jako u dědičné hemochromatózy. Talasemie major je komplikována hemochromatózou častěji než jakýkoli jiný typ anémie. Vrozené dyserytropoetické anémie jsou charakterizovány defektní syntézou i zralých červených krvinek a často předcházejí přetížení železem. Přetížení železem mohou získat také pacienti, kteří opakovaně dostávají krevní transfuze pro talasemii major, sideroblastickou anémii nebo jiné hematologické stavy.

Systémové důsledky a komplikace

Uložení železa v parenchymových buňkách vede časem k nevratnému poškození orgánů, pokud se onemocnění neléčí. Jaterní cirhóza, bronzový diabetes mellitus, artritida, kardiomyopatie a hypogonadotropní hypogonadismus jsou klinické nálezy svědčící o větší závažnosti a pozdějším stadiu.

Játra jsou obvykle prvním postiženým orgánem, protože feritin je hlavní zásobní protein železa nacházející se v hepatocytech, a mnoho symptomatických pacientů se projevuje hepatomegalií. Nadbytek železa může způsobit tvorbu kolagenu a jizvení vedoucí k cirhóze. Portální hypertenze a jícnové varixy nejsou u hemochromatózy tak časté jako u alkoholické nebo virové cirhózy, i když přítomnost pavoučích angiomů a gynekomastie může poukazovat na zneužívání alkoholu. Jaterní fibróza se může snížit při léčbě venesekcí, ale dlouhotrvající cirhóza je nevratná.

Hepatocelulární karcinom je důležitou pozdní komplikací, protože u dospělých pacientů s hemochromatózou s cirhózou je zvýšená pravděpodobnost. I po zavedení venesekční léčby a odstranění železa může u osob s ireverzibilním jaterním poškozením dojít ke vzniku hepatocelulárního karcinomu.

U pacientů s pokročilým onemocněním je přítomna nadměrná pigmentace kůže. Charakteristická bronzová barva není často pozorována. Obvykle je kovově nebo břidlicově šedý odstín výsledkem zvýšeného obsahu melaninu a železa v dermis. Pigmentace je obvykle generalizovaná, ale někdy může být nápadnější na extenzorových plochách, dorzech rukou, dolních končetinách, genitáliích, obličeji, krku a v jizvách. U většiny pacientů se barva kůže zlepší při flebotomické léčbě a odstranění železa.

Diabetes mellitus se s větší pravděpodobností vyvine u pacientů s diabetem v rodinné anamnéze. Zhoršená glukózová tolerance se může vyvinout i při absenci diabetu nebo cirhózy v důsledku zhoršené sekrece inzulínu. K ukládání železa dochází pouze v beta buňkách v rámci ostrůvků a obvykle se nenachází v alfa buňkách. Přestože exokrinní buňky ve slinivce břišní mají největší přetížení železem, ve většině případů nejsou popisovány příznaky související s poruchou exokrinní funkce. Zhoršená glukózová tolerance se zvrátí flebotomií. Jakmile se však diabetes stane závažným, je obvykle přítomna cirhóza a flebotomie již nemůže zvrátit inzulinovou rezistenci.

Ztráta libida, impotence, amenorea, atrofie varlat a řídké ochlupení jsou důsledkem hypogonadismu a poškození hypotalamo-hypofyzární osy ukládáním železa. Hypogonadismus je způsoben nedostatkem gonadotropinů a porucha je nejspíše na úrovni hypofýzy, protože podávání hormonu uvolňujícího gonadotropiny obvykle nepomáhá. Vzhledem k tomu, že ukládání hemosiderinu v hypofýze je lokalizováno především v gonadotropních buňkách, není sekrece ostatních hormonů přední a zadní hypofýzy drasticky narušena.

Hypogonadismus může souviset s několika málo případy osteoporózy zjištěnými u pacientů s hemochromatózou. Snížená sexuální funkce je velmi důležitým příznakem, protože je často přítomna u časných forem onemocnění a je téměř vždy přítomna u mladších pacientů.

Arthropatie je uváděna u 40-85 % symptomatických pacientů a je často časným příznakem. Jako první jsou obvykle postiženy druhý a třetí metakarpofalangeální kloub. U hemochromatózy je často patrné postižení proximálních interfalangeálních kloubů, radiografické zúžení kloubního prostoru a destrukce chrupavky. Artropatie byla 50 pacienty s konsekutivní hemochromatózou vyhodnocena jako klinický nález s největším dopadem na kvalitu života, takže konzultace s revmatologem může být s ohledem na péči o pacienta velmi cenná. Odstranění nadbytečného železa má na hypogonadismus nebo artropatii jen malý vliv.

U mladých pacientů, stejně jako u pacientů s juvenilní hemochromatózou, se často vyskytují kardiální projevy, včetně městnavé kardiomyopatie s oboustrannou dilatací komor, komorovými ektopickými kmity a zploštělou inverzí vln T. U pacientů s juvenilní hemochromatózou se často vyskytují kardiální projevy. Arytmie naznačují špatnou prognózu. Kardiální projevy jsou téměř vždy příčinou smrti u mladých pacientů. Pokud není železo odstraněno, smrt obvykle nastává do jednoho roku.

Kongestivní srdeční selhání se může vyvinout rychle, ale prognóza se výrazně zlepší, pokud je železo odstraněno dříve, než jeho koncentrace dosáhne kritických hodnot. Pokud se diagnóza nestanoví a léčba se nasadí až po dosažení vysokých koncentrací, pak ireverzibilní onemocnění a zkrácené přežití vedou k horší prognóze.

Možnosti léčby

Léčba hemochromatózy u osob, u nichž došlo k přetížení železem, spočívá v celoživotní venesekci, sledování hladin železa a terapii řešící případné orgánové poškození.

Pacienti musí být odesláni na hematologii k ošetření venesekcí. Týdenní nebo dvoutýdenní flebotomie 400-500 ml by měla být prováděna až do dosažení deficitu železa. Používá se také k posouzení zátěže železem. Vzhledem k tomu, že jedna jednotka krve o objemu 500 ml obsahuje 200-250 mg železa, mělo by se odstraněné množství vypočítat po každé léčbě.

Během venesekční léčby stoupá vstřebávání železa ve střevě na vysoké hodnoty a může zůstat nad normálem i po zjištění a udržení nedostatku železa, proto by se pacientům mělo doporučit snížení spotřeby železa a jeho doplňování. Týdenní flebotomie může v některých případech pokračovat několik let, než hladina feritinu v séru klesne pod 50 µg/l. Jakmile k tomu dojde, provádí se flebotomie podle potřeby, aby se hladina feritinu udržela mezi 50 a 100 µg/l.

Chelatační látky

Pokud je anémie nebo hypoproteinemie závažná, mohou být užitečné chelatační látky, jako je deferoxamin. Deferasirox (Exjade) je novější perorální chelatační látka, která je účinná u talasemie a sekundárního přetížení železem. Jeho role u primárního přetížení železem musí být teprve stanovena. Účinný může být také deferoxamin, ale tento lék může být vzhledem ke způsobu podávání nepohodlný a drahý.

Řešení orgánového poškození

Doporučuje se odeslání k příslušným specialistům. Ztráta libida a změna sekundárních pohlavních znaků se obvykle řeší hormonální substitucí nebo léčbou gonadotropiny. Stupeň postižení srdce může být před zahájením léčby venesekcí posouzen pomocí radiografie, elektrokardiografie a dalších kardiologických vyšetření. Je třeba se zcela vyhnout konzumaci alkoholu, protože zvyšuje riziko cirhózy.

Optimální terapeutický přístup k tomuto onemocnění

Obvykle je nutná doživotní venesekce a sledování hladiny železa, což je léčba volby vzhledem k možnosti posouzení přetížení železem neinvazivního postupu. Léčba orgánového poškození se řídí klasickou léčbou daného orgánového systému odesláním k příslušnému specialistovi. S odstraňováním železa se snižuje pigmentace kůže.

Nové perorální chelátory železa, jako je deferipron a deferasirox, jsou slibné pro ty, kteří obtížně snášejí flebotomii, ale v současné době neexistují studie, kterými by se praxe mohla řídit. Účinný je také deferoxamin, zejména u přetížení železem při sekundárních anémiích. Tento lék se však musí podávat formou nočních podkožních infuzí, což je nepohodlné. Kromě toho je léčba deferoxaminem nákladná.

U pacientů s dědičnou hemochromatózou, kterým byly předepsány inhibitory protonové pumpy (IPP), bylo pozorováno snížení absorpce nehemového železa z potravy i potřeby venesekce. Přestože je málo údajů o jejich použití a účinnosti u hemochromatózy, je vhodné je v budoucnu zvážit jako doplněk k flebotomii.

Patientský management

Příbuzní prvního stupně pacientů s hemochromatózou, homozygoti C282Y a složení heterozygoti by měli být vyšetřeni pomocí HFE genového testu, saturace transferinu nalačno a feritinu. Genetické testování rodinných příslušníků by mělo být provedeno i v případě, že jsou výsledky vyšetření železa normální, protože u některých homozygotů C282Y dochází v pozdějším věku k přetížení železem. Pozdním komplikacím, jako je bronzový diabetes a cirhóza, lze zabránit, pokud je mutace identifikována dříve, než zásoby železa dosáhnou toxických hodnot.

Pravidelné dárcovství krve může chránit před přetížením železem a doporučuje se. Vyhýbání se doplňkům železa a vitaminu C je rovněž užitečné jak pro asymptomatické jedince, tak pro ty, kteří podstupují flebotomickou léčbu. Měla by být zavedena dieta omezující množství vstřebatelného železa. Pacient si obvykle musí naplánovat celoživotní kontroly každých několik měsíců nebo podle pokynů ke sledování.

Neobvyklé klinické scénáře, které je třeba zvážit při léčbě pacientů

Riziko fibrózy je třeba sledovat u pacientů s hemochromatózou, kteří mají také psoriázu a dostávají léčbu metotrexátem. U chronické infekce HCV nejsou mutace HFE častější, ale někteří pacienti mají zvýšené množství jaterního železa. Před zahájením protivirové léčby je u těchto pacientů vhodné provést terapii flebotomií k odstranění nadbytečných zásob železa, protože se tím snižují hladiny jaterních enzymů. Může existovat souvislost mezi homozygozitou u C282Y a žilními ulceracemi dolních končetin.

Jaké jsou důkazy?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of herherited disease. vol. 2. pp. 6338(Jedná se o jeden z předních textů o dědičných chorobách. V jednotlivých kapitolách jsou důkladně popsány genetické choroby a vrozené chyby metabolismu. Osmé vydání velmi podrobně vysvětluje mutace a jimi způsobená onemocnění i patogenezi. Přestože poslední vydání bylo v roce 2000, kapitoly jsou napsány renomovanými odborníky v oboru. Část 14, kapitola 127 o hemochromatóze je napsána autory, kteří významně přispěli k rozvoji genetiky, včetně Ernesta Beutlera a Arno G. Motulského.
Doktor Ernest Beutler byl hematolog a biomedicínský vědec, který přispěl údaji vedoucími k vysvětlení etiologie anémií, Gaucherovy choroby, poruch metabolismu železa a Tay-Sachsovy choroby. Byl také jedním z prvních, kdo identifikoval inaktivaci chromozomu X jako genetický základ tkáňového mozaicismu u samic savců a byla mu udělena cena za celoživotní dílo od Americké hematologické společnosti. Dr. Arno G. Motulsky je emeritní profesor aktivní medicíny a genetiky, ošetřující lékař v nemocnici University of Washington, oddělení lékařské genetiky, lékařská fakulta, University of Washington, Seattle Washington. Získal cenu za celoživotní dílo udělovanou nadací American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) a je zakladatelem oboru farmakogenetiky. Kapitola o hemochromatóze poskytla rozsáhlý výklad o genetických vadách, patogenezi a možnostech léčby tohoto onemocnění, kromě jiných genetických onemocnění)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. „HLA-vázaná hemochromatóza a další formy přetížení železem“. Derm Clin. vol. 13. 1995. s. 5(Doktoři Peter D. Bloom a A. Patrick MacPhail působí na lékařské fakultě University of the Witwatersrand Medical School v Johannesburgu v Jihoafrické republice. Dr. Victor R. Gordeuk je ředitelem Centra pro nemoc srpkovitých buněk, ředitelem Oddělení hematologie a onkologie a profesorem medicíny na Lékařské fakultě Univerzity George Washingtona ve Washingtonu. Každé číslo časopisu Dermatologic Clinics se zaměřuje na jedno téma týkající se diagnostiky a léčby dermatologických onemocnění a jeho cílem je poskytnout informace praktickým lékařům a rezidentům. Článek HLA-vázaná hemochromatóza a další formy přetížení železem byl v časopise zařazen pod téma „Genodermatózy s maligním potenciálem“. Článek pojednává o možné zvýšené náchylnosti pacientů trpících HLA vázanou hemochromatózou a africkým přetížením železem k hepatocelulárnímu karcinomu.“

Englander, L, Friedman, A. „Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations“. J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (Journal of Drugs in Dermatology je recenzovaná publikace, která poskytuje informace týkající se metod, technik a farmakoterapie. Je oficiální publikací Mezinárodní dermatologické společnosti (ISDS) a konference Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC). Dostává se k 14 500 dermatologickým zdravotníkům. „Iron overload and cutaneous disease: and emphasis on clinicopathological correlations“ (Přetížení železem a kožní onemocnění: důraz na klinicko-patologické korelace) je přehledový článek zabývající se onemocněními, na nichž se může podílet železo, včetně hereditární hemochromatózy, porphyria cutanea tarda, chronického žilního onemocnění, diabetických ran, spálenin a rakoviny kůže. Obsahuje také stručný přehled normálního metabolismu železa.“

Habif, T. „Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy“. 2009. s. 1040(Thomas P. Habif vytvořil prostřednictvím Klinické dermatologie jeden z nejpopulárnějších a nejoblíbenějších dermatologických textů: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. Na jeho stránkách Dr. Habif předává znalosti zabývající se diagnózou, vzhledem a příznaky, léčbou a komplikacemi dermatologických onemocnění. Text je přehledně uspořádán do hlavních kategorií pro dermatologická onemocnění a je stručně vysvětlen pomocí textu, tabulek a množství obrázků. Kniha je vhodná nejen pro dermatology a dermatologické rezidenty, ale využijí ji i praktičtí lékaři ve své praxi.“

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. „Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis“. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. s. 1(Generalizované svědění je zřídkakdy prezentujícím příznakem hemochromatózy. Doktoři Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc a Guillot však uvádějí případ, kdy byl pruritus průvodním jevem u pacienta, u něhož byla následně diagnostikována hereditární hemochromatóza. Tato reference je podnětem k zamyšlení pro dermatology, kteří mají pacienty s prurigem nebo generalizovaným pruritem. Případ je prezentován v mezinárodním recenzovaném časopise, který prezentuje články z dermatologie a venerologie.“

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. „A liver fibrosis cocktail? Psoriáza, metotrexát a genetická hemochromatóza“. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central nabízí stovky časopisů na témata z oblasti vědy, techniky a medicíny. Všechny publikované recenzované články jsou zdarma a trvale dostupné online. Článek „Koktejl jaterní fibrózy? Psoriáza, metotrexát a genetická hemochromatóza“ se zabývá potížemi, se kterými se může lékař setkat při podávání léčby metotrexátem pacientovi s psoriázou a zároveň s hereditární hemochromatózou. Jedná se tedy o specifičtější odkaz a není zamýšlen jako obecný výklad o hemochromatóze. Autoři, doktoři Joseph Mathew a May Y. Leong, pracují na histopatologickém oddělení nemocnice Royal Cornwall Hospital v Truro ve Velké Británii, a proto využívají své zkušenosti z patologie, aby mohli hovořit o rizikových faktorech jaterní fibrózy u této podskupiny pacientů.“

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. „Haemochromatosis and family testing. Co by měl dělat praktický lékař“. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. s. 5(Australian Family Physician je oficiální časopis Královské australské koleje praktických lékařů, jehož cílem je provázet australské praktické lékaře, výzkumníky a pedagogy diagnostikou a léčbou tím, že předkládá relevantní informace ve stručných popisech a ilustracích. Doktoři Jennifer Newstead, Martin Delatycki a Mary Anne Aitken poskytují praktický a rychlý popis hemochromatózy, diagnostiky a léčby a ilustrují aplikaci poskytnutých informací prostřednictvím dvou kazuistik.“

Pietrangelo, A. „Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment“. Gastroenterology. sv. 139. 2010. s. 16(Článek Dr. Antonella Pietrangela podává přehled hemochromatózy z gastroenterologického hlediska. Gastroenterologie je oficiálním časopisem Institutu Americké gastroenterologické asociace (AGA). Informace na jeho stránkách zahrnují kromě přehledů důležitých témat i základní a klinické vědy. Tento konkrétní článek se zabývá hemochromatózou a vysvětluje patogenezi, diagnostiku a léčbu tohoto onemocnění. Dr. Pietrangelo působí na druhém interním oddělení a v Centru pro hemochromatózu na univerzitě v italské Modeně. Gastroenterologie se umístila na 1. místě z 65 časopisů v kategorii Gastroenterologie a hepatologie v Journal Citation Reports 2010)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. „Principy vnitřního lékařství“. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine je celosvětově nejprodávanější lékařskou učebnicí a je autoritativní příručkou pro praktické lékaře, rezidenty a studenty během jejich praxe. Kniha vysvětluje chorobné procesy podle přítomných příznaků, možností a úrovní léčby a patofyziologických oddílů. Poslední aktualizace 17. vydání je datována 2. října 2007. Jedná se tedy o relativně aktuální zdroj informací. Všichni autoři jsou předními odborníky v oboru vnitřního lékařství: někteří spolupracují se Státním zdravotním ústavem, jiní pracují a vyučují na prestižních lékařských pracovištích a univerzitách, jako je Harvard Medical School, University of California a Northwestern University, Feinberg School of Medicine v Chicagu, IL.“

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. „Faktory ovlivňující fenotyp a penetranci onemocnění u hemochromatózy“. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(Human genetics pojednává o všech tématech v rámci rozsáhlého oboru lidské genetiky, včetně struktury a organizace genů, asociačních studií nemocí, molekulární diagnostiky a genetiky rakoviny a mnoha dalších témat. Článek „Faktory ovlivňující fenotyp onemocnění a penetranci u HFE hemochromatózy“ podává přehled o účasti hepcidinu v homeostáze železa, penetranci a expresivitě u HFE hemochromatózy, vlivu různých modifikátorů u hemochromatózy a vlivu myších modelů na naše chápání tohoto onemocnění. Doktoři J. Rochett a Kaiss Lassoued píší z Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine v Amiens ve Francii. Doktoři G. Le Gac a C. Férec pracují v Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne v Brestu ve Francii. Dr. K. J. H. Robson v současné době působí ve Weatherall Institute of Molecular Medicine a na University of Oxford, John Radcliffe Hospital v Oxfordu ve Velké Británii)

.