Glukokortikosteroid v léčbě těžké pneumonie

Abstrakt

Onemocnění dýchacích cest, jako je pneumonie, představují v celosvětovém měřítku velkou zdravotní zátěž; neléčená pneumonie se může vyvinout v těžkou pneumonii a následně vést k fatálním epizodám mortality a morbidity. Pro výsledek plicní infekce je klíčová rovnováha mezi zánětlivými mediátory; eliminace invadujícího patogenu byla poznamenána uvolněním cytokinů a dalších zánětlivých mediátorů z alveolárních makrofágů a glukokortikoidních steroidů (GC) působících na zánětlivou složku. Léčba těžké pneumonie pomocí GC se vyvíjí již řadu let s nepřesvědčivými výsledky. V mnoha případech byly GC podávány empiricky bez klinických důkazů. Nejnovější studie hodnotí příznivý vliv na léčbu těžké pneumonie tím, že navrhují specifické dávkování, dobu podávání a zúžené dávkování.

1. Východiska

Pacienti s těžkou pneumonií představují pro lékaře velký problém vzhledem k vysoké mortalitě a morbiditě připisované těmto příhodám . V uplynulých desetiletích bylo zavedeno mnoho strategií s cílem optimalizovat výsledky léčby pacientů se závažnými plicními infekcemi. Stav imunokompromitace během těžké pneumonie související s mnohočetnými infekcemi rezistentními na léky, který může přispět k těžkému hypoxemickému respiračnímu selhání vyvolávajícímu septický šok a fatálnímu výsledku spojenému se syndromy mnohočetné orgánové dysfunkce. Předpokládá se, že v jádru imunitní reakce je zodpovědná nejen kolonizace bakteriemi jako hlavními koordinátory, ale také nadměrná zánětlivá kaskáda. V současné době antimikrobiální terapie zcela nestačí k významnému snížení počtu úmrtí u těžkých pneumonií, další terapie, jako jsou GK, může představovat důležitou část pro lepší řešení pneumonie. Pokud není těžká pneumonie správně léčena, může nakonec vést k několika komplikacím včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS) a sepse. Ty jsou charakterizovány přetrvávajícím plicním zánětem a alveolokapilárním rozvratem a běžně postihují kriticky nemocné pacienty, přičemž jejich úmrtnost se odhaduje na více než 50 % . Provedli jsme přehled nedávných zpráv s cílem objasnit, zda mají systémové kortikosteroidy vliv na výsledky léčby pacientů s těžkou pneumonií. Kromě toho jsme zkoumali možná vysvětlení mechanismu role kortikosteroidů u těžké pneumonie.

2. Role glukokortikosteroidů u sepse a ARDS

ARDS je častý a často fatální; dva patologické rysy plic odvozené od plicní fibrózy a sepse, sekundární k pneumonii, jsou primární etiologií smrti u pacientů s pozdním ARDS (>3 dny). Hladiny cytokinů TNF, IL-6 a IL-10 byly nejvyšší u CAP (82 %) s fatální těžkou sepsí a nejnižší u CAP bez těžké sepse .

Po mnoho desetiletí mnoho studií sledovalo vliv GC u šoku nebo sepse na snížení mortality; nicméně se zabývalo nepřesvědčivými výsledky. Zpočátku bylo akceptováno podávání vysokých dávek steroidů, a to buď pomocí metylprednisolonu (30 mg/kg) nebo dexametazonu (3-6 mg/kg), v rozdělených dávkách po dobu 1 až 2 dnů k léčbě pacientů s těžkou sepsí a septickým šokem , nicméně později se ukázalo, že vysoké dávky GK mohou škodit a nepodařilo se snížit mortalitu . Nakonec se nadšení pro hodnocení účinnosti GCs přece jen stalo tématem.

Naopak nízké dávky GCs úspěšně snižovaly mortalitu . Několik metaanalýz potvrdilo přínos pro přežití a hemodynamiku týkající se použití nízkých dávek hydrokortizonu . Dřívější klinická studie nízkých dávek metylprednisolonu (se zaváděcí dávkou 1-2 mg/kg a následně 2 mg/kg denně) v časné fázi pooperačního ARDS ukázala potlačení fibroproliferace jako časné stavové reakce na poškození plic a snížení CRP . Zlepšení výsledků, jako je významné snížení cytokinů v plazmě a BALF, zlepšení oxygenačního indexu, snížení skóre plicního poškození a MODS, také uvedl přínos GC v pozdním ARDS . Naproti tomu léčba vysokými dávkami steroidů byla spojena se zvýšenou úmrtností .

Koneckonců bylo vypracováno nové doporučení surviving sepsis campaign (SSC) protocol jako mezinárodní hodnocení ke snížení úmrtnosti v důsledku septického šoku. Shrnul několik klíčových bodů: léčba zátěžovou dávkou GK podávanou pouze při septickém šoku poté, co bylo zjištěno, že krevní tlak špatně reaguje na léčbu tekutinami a vazopresory. Vysoké dávky GCs srovnatelné s >300 mg hydrokortizonu denně nelze podávat při těžké sepsi nebo septickém šoku. To také naznačuje, že GC nelze podávat k léčbě sepse při absenci šoku .

3. Exprese cytokinů u těžké pneumonie

Cytokiny hrají důležitou roli při vysílání signálů mezi buňkami v rámci imunitní odpovědi. Klíčová role zánětu v plicích bude záviset na expresi komplexní skupiny prozánětlivých mediátorů a cytokinové odpovědi. Závažnost pneumonie úzce souvisí se zvýšenou hladinou nekontrolovaného cytokinu. Jedna kohorta zkoumající těžkou sepsi jako CAP s následnou orgánovou dysfunkcí a úmrtím odhalila, že ke zvýšení hladiny cytokinů došlo u 82 % všech subjektů s CAP, přičemž koncentrace cytokinů byly nejvyšší na začátku onemocnění, během několika prvních dnů rychle slábly, ale zůstaly zvýšené po celý první týden. Hladina aktivity prozánětlivého cytokinu IL-6 a protizánětlivého cytokinu IL-10 se před úmrtím významně zvýšila .

Montón a kol. ve své studii prokázali, že u pacientů, kteří dostávali GK, došlo k pozoruhodnému snížení koncentrací TNF-α, IL-1β, IL-6 a CRP v séru a BAL (bronchoalveolární laváži) . Nedávné studie také pozorovaly, že produkce IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, makrofágového zánětlivého proteinu-1a, monocytárního chemotaktického proteinu-1, chemokinu odvozeného od keratinocytů (KC) a hladiny interferonu-g má kombinace klaritromycinu a dexametazonu vynikající supresivní účinky .

4. Mechanismus účinku glukokortikosteroidů (GK)

Protizánětlivý a imunosupresivní proces GK definován na dva mechanismy: genomický mechanismus a nongenomický mechanismus, předchozí znamená přímou vazbu DNA (transaktivaci), tedy inaktivaci transkripčního faktoru (transrepresi) . Nejprve se ligandem aktivovaný GRa váže jako homodimer na glukokortikosteroid responsivní element (Gre) v cílových genech a indukuje transkripci DNA kódu, což se nazývá transaktivace. Za druhé, mechanismus cross-talk, jako regulace genové exprese, při níž GRs vázané na GC upregulují nebo downregulují proteiny zánětlivých transkripčních faktorů, jako je nukleární faktor B (NF-B) a aktivátorový protein-1 (AP-1), je definován jako transreprese .

Dalším mechanismem je signalizace GC prostřednictvím membránově asociovaných receptorů a druhých poslů popsaná jako nongenomické cesty. Tento způsob účinku zahrnuje mechanismy, které přímo a zpočátku neovlivňují genovou expresi a jejich účinky nejsou otupeny inhibitory genové transkripce. Nongenomický mechanismus zahrnuje aktivaci endoteliální syntetázy oxidu dusnatého (eNOS). Vazba GC na GR stimuluje fosfatidylinositol-3′-kinázu a Akt kinázu, což vede k aktivaci eNOS a vazorelaxaci závislé na oxidu dusnatém. Oxidy dusíku se podílejí na mnoha zánětlivých projevech, včetně vazodilatace a náboru zánětlivých buněk . Dysregulace systémového zánětu uvedená s nadměrnou produkcí prozánětlivého transkripčního faktoru nukleárního faktoru-kappaB (NF-B) a selhávajícím inhibičním účinkem receptoru protizánětlivého transkripčního faktoru GCs je ústředním bodem patogeneze plicní a mimoplicní orgánové dysfunkce u pacientů s ARDS.

Přes jejich vynikající protizánětlivou účinnost je použití GCs jako terapeutika často omezeno kvůli dvěma hlavním nevýhodám. Za prvé, dlouhodobou léčbu GC často provázejí závažné nežádoucí účinky, jako je diabetes, zvýšené riziko infekce, osteoporóza, hypertenze atd . Výskyt rezistence na GCs také omezuje mnoho terapií založených na GCs. Druhým důvodem je, že za normálního stavu osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) reguluje sekreci GCs, potlačení osy HPA a selhání nadledvin může mít za následek nedostatečnou aktivitu GCs ke snížení regulace zánětlivé reakce u pacientů s těžkým onemocněním. Jen málo studií se zabývalo vztahem mezi funkcí nadledvin a závažností pneumonie. Bylo zjištěno a prokázáno, že zvýšená koncentrace kortizolu v séru souvisí se závažností a úmrtností u CAP .

Špatná prognóza u pacientů s ARDS je často spojena s neschopností aktivovaných GR potlačit transkripci zánětlivých cytokinů a zároveň periferně generovaných TNF-α, IL-1β a IL-6, které mohou nezávisle nebo synergicky stimulovat hladiny osy HPA a nepřímo tak potlačovat imunitní odpověď . Změna vazebné afinity GR byla rovněž prokázána u těžké sepse a septického šoku .

Podle popisu Annane et al. byli pacienti klasifikováni jako pacienti s CIRCI, pokud je výchozí hladina sérového kortizolu ≤10 μg/dl nebo pokud je zvýšení sérového kortizolu po stimulaci kosyntropinem ≤9 μg/dl. Navrhli také, že metyraponový test by mohl být užitečným nástrojem pro diagnostiku CIRCI . V současné době kampaň Surviving Sepsis Campaign doporučuje, aby se u septického šoku zpočátku zvážila intravenózní léčba hydrokortizonem v dávce 200 mg/24 hodin, pokud pacienti adekvátně nereagovali na tekutinovou resuscitaci a vazopresory .

6 . Úloha glukortikosteroidů u těžké pneumonie: Klinické důkazy

Těžká pneumonie je jednou z hlavních příčin přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) u septických pacientů, přičemž výskyt pneumonie se zvyšuje s věkem, septickým šokem, nedostatečnou antibiotickou léčbou, respiračním selháním, akutním poškozením plic a dalšími komplexními faktory souvisejícími s touto špatnou prognózou. O použití GK se v posledních 50 letech vedou diskuse. Již dříve v roce 1974 Weitzman a Berger jako průkopníci přezkoumali design klinických studií uvádějících použití GC u bakteriálních infekcí . Na počátku předchozího desetiletí bylo podávání vysokých dávek GCs všeobecně přijímáno praktickými lékaři. V roce 1995 metaanalýzy nezjistily žádný přínos vysokých dávek GCs u sepse a septického šoku a v následujících letech další metaanalýzy zjistily přínos dlouhodobého podávání nízkých dávek GCs .

Inovace léčby GCs u těžké pneumonie se objevily v oblasti septického šoku. Zpočátku Marik et al. zkoumali, že nebyl rozdíl mezi skupinou s placebem a skupinou s nízkou dávkou hydrokortizonu (10 mg/kg) ; naproti tomu úloha vysokých dávek GC (průměrná SD dávka i.v. metylprednisolonu 677 508 mg po dobu 9 7 dní) hodnocená Montónem et al. prokazovala, že GC snižují systémovou a plicní zánětlivou reakci (IL-6, počet neutrofilů v BAL a CRP) u mechanicky ventilovaných pacientů . Přestože tato studie poskytla přínos, chybí velikost vzorku a je třeba poznamenat, že použití širokospektrých antibiotik může oslabit zánětlivou odpověď v alveolárních buňkách a zmírnit mechanickou ventilací vyvolané poškození plic, jak bylo pozorováno v experimentu in vitro na myších .

O použití GC se vedou důslednější diskuse; použití zátěžových nebo nízkých dávek GC u pacientů se septickým šokem však zlepšuje hemodynamické funkce a poskytuje přínos pro přežití . Proto se stal zlomovým bodem, nízké dávky GC byly úspěšně podávány u předběžné sepse komplikované těžkou CAP, vykazovaly určitý přínos snížením mortality, použití mechanické ventilace a délky pobytu. Ačkoli tato studie ukazuje příznivý účinek GCs, stejně jako předchozí studie, malý počet účastníků může zkreslovat účinnost léčby . Tato šetření znovu oživila nadšení pro hodnocení léčby nízkými dávkami GCs u pacientů s těžkou pneumonií. Potvrzující potenciální přínosy, včetně výhody v přežití, snížení počtu selhání orgánových systémů, délky trvání JIP a mechanické ventilace , zatímco jiné prokázaly určitý přínos; dvě studie v konečných výsledcích byly v rozporu nebo dokonce zvýšily doprovodné nežádoucí účinky .

Snijder a kol. ve studii provedené u 213 pacientů hospitalizovaných pro CAP prokázali, že 40 mg prednisolonu po dobu 7 dnů nebo placebo spolu s antibiotiky neprokázaly rozdíl v klinickém výsledku, nedošlo k poklesu hladiny CRP ani k rychlejšímu útlumu horečky a dokonce vedly k pozdnímu selhání. Výsledek ukázal častější výskyt hyperglykémie (2,3 % oproti 0,9 % s ), dále se vyskytla superinfekce 2,1 % oproti 1,9 % ) a u jednoho pacienta v placebové skupině se po léčbě hydrokortizonem objevila plísňová infekce. Nesouhlasné výsledky Snijdera a kol. týkající se zařazení pacientů s nezávažnou pneumonií vedly k vyššímu výskytu nežádoucích účinků. K nežádoucímu účinku může dojít v důsledku rezistence na antibiotika nebo na samotná GK .

Důležitým problémem se stává výskyt rebound zánětu po počáteční supresi GK . V této souvislosti GCs inhibují cytokiny a další mediátory zánětu urychlené bakteriálními infekcemi, které mohou být pro hostitele škodlivé. Použití GCs však také přináší velký vliv na imunitní funkci makrofágů a granulocytů jako hlavní buněčné obrany hostitele proti bakteriím . Předpoklad rebound zánětu je zjištěn vyšším CRP ve skupině s prednisolonem po 2 týdnech, který v prvním týdnu zpočátku klesal . To pravděpodobně svědčí o skutečnosti, že GK skutečně přinášejí prospěch v dřívější době, ať už mechanismem potlačení cytokinů, aktivací adrenergie nebo zlepšením relativní adrenální insuficience, ale opatrnost při jejich užívání by se měla dále zkoumat včetně náchylnosti k infekcím.

Jak již bylo zmíněno, studie publikované na počátku 90. let 20. století byly ohromeny „mega“ dávkami GK s použitím buď metylprednisolonu (30 mg/kg) nebo dexametazonu (3-6 mg/kg) rozděleného do 2 dnů nebo jednorázové bolusové dávky . Poté studie získaly náznaky poškození a dramaticky se zvyšující mortality při léčbě sepse vysokými dávkami GCs. Nakonec byly ve studiích sepse úspěšně použity nízké dávky GCs <300 mg/den . A v současné době jsou doporučení pro použití GCs u septického šoku pro podávání 200-300 mg/den hydrokortizonu .

Základní hypotézy o úspěšném podávání nízkých dávek GCs v těchto dávkách tlumily některé zánětlivé reakce . Zlepšení vazopresorické reakce periferních cév , zvýšení středních arteriálních tlaků a systémové cévní rezistence posilují vrozenou imunitu u pacientů se septickým šokem a poruchami koagulace sekundárně způsobenými infekcí . To jsou hlavní důvody, proč byly ve dvou velkých studiích doporučeny nízké dávky GC. Lékaři proto mohou pomocí GC zvrátit šok a zlepšit přežití, jak ukázala prospektivní, dvojitě zaslepená studie, o níž informovali Keh a spol. . Ve skutečnosti by tento druh strategie mohl fungovat i u těžké CAP; délka léčby však bude pravděpodobně 3 dny až 2 týdny s pomalým a postupným snižováním dávky. Ve studii Meijvis et al. byly GC podávány jednou denně po dobu 3 dnů , ve studii Yildiz et al. byly navíc GC podávány kontinuální infuzí po dobu 7 dnů; ve studii Confalonieri et al. byly navíc GC podávány přibližně 11,4 dne. Naproti tomu výsledky analýzy Salluh et al. se 7denní kontinuální nebo perorální infuzí neprokázaly žádné zlepšení klinického výsledku; navíc se objevil i náznak rebound zánětu.

7. Úloha glukortikosteroidu u specifického stavu

Progrese onemocnění způsobeného respiračními viry jsou často komplikovány těžkou pneumonií. Existují přesvědčivé důkazy, že interakce mezi pandemickým kmenem a sekundárními bakteriálními respiračními patogeny souvisí s vysokým výskytem ARDS a poškozením plic . Předchozí studie naznačovaly, že progrese onemocnění do respiračního selhání může být primárně zprostředkována imunitním systémem hostitele navzdory snižující se replikaci virů . V plicním parenchymu se uvolňuje obrovské množství několika prozánětlivých cytokinů . Důkazy naznačují, že užíváním kortikosteroidů lze dosáhnout adekvátní kontroly nadměrného zánětu .

7.1 . Chřipka

Většina pacientů s pandemickou chřipkou A/H5N1 a část pacientů se sezónní a pandemickou chřipkou H1N1 má za následek zhoršení stavu, hrozí u nich rychlá progrese do refrakterní hypoxémie – potřebují mechanickou ventilaci, a proto se často komplikují těžkou pneumonií, ARDS a MODS. Hodnocení léčby pomocí GK u lidské ptačí chřipky je omezené a chybí případy. GC byly klinicky použity při léčbě pacientů s H5N1 spojených s ARDS v Hongkongu, Vietnamu, Indonésii a Thajsku; pokud jde o matoucí faktory, nebyly nalezeny žádné důkazy, které by prokázaly prospěšnost léčby GC u pacientů s H5N1 .

Později bylo provedeno několik studií na zvířatech týkajících se použití GC u ptačí chřipky. Účinnost dexametazonu, silného a dlouhodobě působícího glukokortikoidu, nereagovala na potlačení rozvoje akutního respiračního syndromu spojeného s ARDS vyvolaným virem H5N1 u myší .

Carter provedl přehled článků a dospěl k závěru, že vzhledem k matoucím faktorům a skutečnosti, že nebyly provedeny žádné velké randomizované klinické studie, nebylo možné získat žádné závěry, ale GK mohou účinkovat, pokud jsou podávány v nízké dávce a podávány po dostatečnou dobu (7-10 dní) .

Od vypuknutí epidemie H1N1 může u menšiny pacientů dojít k rychle progredující pneumonii po akutním poškození plic (ALI) – syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Vedle antivirové terapie a dalších opatření byly často jako adjuvantní léčba nastaveny GK ve snaze potlačit poškození způsobené imunitní odpovědí.

Burn-Buisson et al. zjistili, že časné podávání GK (medián počáteční dávky 270 mg ekvivalentního hydrokortizonu denně po dobu mediánu 11 d) u pacientů s chřipkovou pneumonií A/H1N1 spojenou s ARDS může být nebezpečné, s vyšší mortalitou a větší pravděpodobností superinfekce . Příznivý účinek zlepšení skóre poškození plic, skóre dysfunkce více orgánů a nízkou mortalitu zaznamenali Quispe Laime et al. dlouhodobé podávání nízkých až středních dávek GK pacientům s těžkým ARDS podávali metylprednisolon (1 mg/kg/den) a ostatní dostávali hydrokortizon (300 mg/den) po dobu dnů . Lepší klinický výsledek poskytli také Kudo et al. s tím, že GCs spolu s časným podáním antivirotik při pneumonii se sípáním a případně bez sípání v důsledku H1N1 mohou zabránit progresi pacienta do těžké pneumonie .

Přidání nízké dávky infuze metylprednisolonu v zátěžové dávce (1 mg/kg/24 h) jako záchranné terapie po dobu 7 dnů také ukazuje na odvykání od ECMO a invazivní mechanické ventilace a postupně snižuje hladiny CRP a prokalcitoninu. Další 2 studie byly spojeny s významem prospěšné terapie u těžce nemocných pacientů, kteří nereagovali na jinou léčbu, navíc vedly k rychlému zlepšení s vymizením plicních infiltrátů a mohly snížit virovou nálož H1N1 . Naopak studie Liema a spol. předpokládaly, že léčba metylprednisolonem (1-3 mg/kg/den po dobu až 7 dní) vedla k úmrtí (65 % oproti 29 %; ) . Jiné studie naznačují, že nedošlo k žádnému přínosu ve zlepšení příznaků, ale GC zvyšovaly úmrtnost . Tato zjištění byla podobná jako u terapie GCs při léčbě ptačí chřipky .

GCs použité u pacientů s chřipkou inkorporovány s vyšší mortalitou. Důležité je, že virus chřipky je spojen s těžkou virovou pneumonií, skutečně může dojít k difúznímu alveolárnímu poškození, vysoká virová zátěž odráží intenzivní cytokinové reakce a systémový zánět. Předpokládá se, že GC mohou hrát roli ve zvýšené replikaci viru. Je jisté, že tyto účinky zhoršují příznaky a onemocnění, které končí úmrtím.

7.2. Onemocnění, které se projevuje v průběhu onemocnění, se může projevovat i v průběhu onemocnění. SARS

Od vypuknutí respiračního onemocnění v roce 2003, způsobeného koronavirem neboli dobře známého jako SARS, se rychle rozšířilo po částech světa; mnoho studií prokázalo empirickou terapii GCs k léčbě SARS. V té době, protože naléhavost mezinárodní epidemie neumožňovala čas na studie účinnosti, lékaři v Kanadě a Hongkongu léčili první pacienty intravenózním ribavirinem, širokospektrým antivirotikem, a poté následovala empirická terapie GCs a další léčba .

Hien et al. potvrdili, že časné podávání hydrokortizonu zahájené <7 dní nemoci je spojeno s významně vyšší následnou plazmatickou virovou náloží ve druhém a třetím týdnu; trvání virémie se může také prodloužit . Ho et al. doporučili, že počáteční použití pulzního metylprednisolonu (500 mg/den) má účinnější přínos, jako je snížení počtu přijetí na jednotku intenzivní péče, zlepšení mechanické ventilace a úmrtnosti; stejně tak se ukazuje, že je bezpečnější ve srovnání s nízkou dávkou . Nízké dávky GK tedy také poskytly lepší prognózu u pacientů se SARS symptomy a zlepšily funkci plic . Ve studiích pacientů se SARS v Kantonu dostávalo 121 ze 152 pacientů v kritickém stavu (79,6 %) GC v průměrné denní dávce 133,5 102,3 mg, což ukázalo příznivý účinek GC na úmrtnost a kratší dobu hospitalizace .

V říjnu 2003 WHO založila Mezinárodní studijní skupinu pro léčbu SARS při zvládání SARS a prokázala optimální možnosti léčby SARS. V tomto systematickém přehledu byly uvedeny souhrnné účinky ribavirinu, lopinaviru, ritonaviru (LPV/r), GCs, IFN typu I, intravenózního imunoglobulinu (IVIG) nebo rekonvalescentní plazmy ve vztahu k (1) inhibici replikace SARS-CoV in vitro, (2) mortalitě nebo morbiditě u pacientů se SARS a (3) účinkům na ARDS u dospělých pacientů .

7.3. Souhrnné údaje o účincích ribavirinu, lopinaviru, ritonaviru (LPV/r), GCs, IFN typu I, intravenózního imunoglobulinu (IVIG) nebo rekonvalescentní plazmy. Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)

Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) zůstává nejčastější vysoce rizikovou oportunní infekcí u pacientů spojených s virem lidské imunodeficience (HIV). PCP přispěla jako jedno z nejčastějších smrtelných infekčních onemocnění nejen u pacientů infikovaných HIV, ale také u pacientů bez HIV s imunosupresivním stavem.

Účinnost přídatných GK při snižování mortality a morbidity na P. jirovecii pneumonie u pacientů s HIV byla prokázána v řadě klinických studií. Metaanalýza šesti randomizovaných klinických studií provedených v posledním desetiletí provedená Brielem a kol. prokázala, že přídatná léčba GCs byla protektivní vůči pneumonii způsobené P. jirovecii. Poměr rizika celkové mortality pro přídatnou léčbu GCs byl 0,54 (95% interval spolehlivosti 0,38-0,79) po 1 měsíci a 0,67 (0,49-0,93) po 3 měsících sledování. Bylo naznačeno, že u těchto pacientů by adjuvantní léčba GCs mohla zabránit nutnosti mechanické ventilace a snížit mortalitu . Kombinace trimethoprim-sulfametoxazol spolu s GCs jako primární látka pro profylaktickou léčbu odpovídala lepším výsledkům u pacientů s hypoxemií .

GCs vykazují přínos u několika stavů souvisejících s HIV a jako přídatná léčba u pneumonie způsobené Pneumocystis carinii. Existující údaje podporují použití prednisonu v dávce 80 mg denně a jeho zužování po dobu 3 týdnů při léčbě těžké P jirovecii pneumonie . Snižování dávky GK v průběhu 6-8 týdnů je rozumnou možností při obnově T buněk. Byla také vyslovena hypotéza, že léčba GCs může být prospěšná při infekci HIV tím, že snižuje autoimunitní složky deplece CD4. Byly však zjištěny potenciální nežádoucí účinky, které mohou stát v imunosupresi, které souvisejí s vyšším výskytem bakteriálních infekcí, výskytem herpes simplex a herpes zoster a potenciálním rozvojem Kaposiho sarkomu . Zdá se být relevantní, zda se rizikový faktor PJP pravděpodobně vyvíjí v jiných než HIV prostředích, kde byla podávána léčba imunosupresivy. Užívání GK předcházelo jako jeden z nejčastějších přispívajících faktorů .

Nejčastěji pozorovanými základními onemocněními PJP byly hematologické malignity (54 %), transplantace solidních orgánů (17,4 %), zánětlivá onemocnění (13 %) a solidní rakovina (10,8 %) . U pacientů s nádorem mozku, kteří dostávali GK, je rovněž podezření na riziko . Nedostatek přínosu a zvýšený rizikový faktor PJP prokázán u těchto vysokých dávek GC u pacientů se systémovým lupus erythematodes . Kromě těchto negativních výsledků se příznivá role aplikace u pacientů bez HIV předpokládala, že přídavné vysoké dávky GCs (ekvivalent ≥ 60 mg prednisonu denně) zlepšily zotavení v případech těžké PJP u dospělých bez HIV . GCs buď před, společně, nebo později se specifickou antibiotickou léčbou mohou snížit respirační komplikace, rychle vyřešit architektonické poruchy na HRCT hrudníku u ne-HIV imunokompromitovaných pacientů .

Dokud nebude k dispozici více linií důkazů, které by usměrnily praxi, měli by praktičtí lékaři nadále hodnotit a rozpoznávat pacienty, kteří jsou potenciálně k zařazení do léčby a profylaxe, a zvažovat riziko a přínos přídatných GCs u HIV i ne-HIV pacientů.

8. Závěr

Studie důkazů o účinnosti GCs poskytla významné snížení hladin markerů systémového zánětu a doby trvání mechanické ventilace, pobytu na JIP a snížení mortality. GCs mají také široký rozsah ve snížení uvolňování cytokinů, jako jsou ty na plazmatické hladiny interleukinu-6, počty neutrofilů, hladiny CRP v séru a BAL.

Přestože nebylo dostatek linií důkazů naznačujících, že GCs mohou být považovány za přídatnou léčbu vzhledem k jejich škodlivému účinku a dosud neznámému klinickému výsledku, měli bychom vzít v úvahu, že to, zda je odpověď na GCs neúčinná, efektivní nebo škodlivá, je ovlivněno dávkováním léku a dobou podávání. Shrnuli jsme, že nízké až střední dávky GCs poskytují příznivý výsledek. Potenciální příznivý účinek během podávání GCs může být snížen, pokud ukončení léčby nepředchází pomalé snižování a může vést k rebound zánětu zaznamenanému zvýšením hodnoty CRP . Před doporučením jejich použití v léčbě těžké pneumonie je nutné lépe porozumět interakci mezi systémovými GC a imunitní odpovědí.

Dokud nebudou zveřejněny výsledky nových studií, které již probíhají, zdá se být rozumné se domnívat, že někteří pacienti by mohli mít z použití GC prospěch, např. pacienti s těžkou pneumonií určité etiologie, pacienti s insuficiencí nadledvin a pacienti, u nichž se rozvinul septický šok se špatnou odpovědí na resuscitační manévry s tekutinami a perfuzí tlakových aminů. Navrhli jsme, aby se v budoucích studiích věnovala pozornost zápisu standardizovaného léčebného režimu, včetně načasování, dávkování, složení, trvání a délky zužování.

Příspěvek autorů

Na tomto článku se rovným dílem podíleli Felinda Ariani a Kaixiong Liu.

Poděkování

Tento výzkum byl sponzorován Národním programem základního výzkumu (Program 973) v Číně (2013 CB531402), Šanghajským programem pro hlavní vědecké pracovníky (07XD14012) a Šanghajskými projekty pro přední talenty (č. 036, 2010).